先生之风 | 廖茂富：一位冷冻电镜学者的“冷”与“热”
去年7月，哈佛医学院冷冻电镜专家廖茂富加入了南方科技大学生命科学学院任讲席教授。校园里，他印象最深刻的地方是那棵大榕树。作为一名在海外求学工作20多年的广东人，这一岭南植物也唤起了他的乡愁。“一看到榕树，就知道我又回到了广东。”
踏入校门，他所感受到的，除了熟悉的南国暑热，还有在一所新型大学干事创业的热情。
“在美国，我们这种学者的阶段叫mid-career（职涯中期），已经作出了一定的研究成果，但还有很多可能性。”今年4月，廖茂富履新南科大高分辨生物电镜结构研究院院长。他说，自己来到南科大，就是想在mid-career的阶段，为自己的事业、也为冷冻电镜行业的研究寻找更多的可能性。
从冷到热
参与推动冷冻电镜“技术大爆炸”
作为冷冻电镜研究领域的一名重要学者，廖茂富在博后阶段就参与和推动过冷冻电镜这场技术革命的一次重要发现。回头来看，这既是电镜“技术大爆炸”前夕幸运女神的眷顾，更是长期实验室艰苦工作的水到渠成。
廖茂富1999年毕业于清华大学生物科学与技术系，2006年获美国爱因斯坦医学院博士学位，之后在加州大学旧金山分校进行博士后工作。读博期间，廖茂富主要工作是研究蛋白的构象改变和它的功能，采用的是生物化学的方法。到博士毕业后，他想用一种分辨率更高、更彻底的方法来研究蛋白构象和功能，当时准备进入结构生物学的他面临两个选择，一是使用当时已经非常成熟的X射线晶体学的方法，还有一个当时看起来还在起步阶段的冷冻电镜。“因为我自己的兴趣点并不是在蛋白的高分辨结构本身，我是想研究蛋白怎么能改变它的构象，然后通过这种改变来行使它的生物学功能。因为这个兴趣点，我在一个技术不太成熟的时候选择了冷冻电镜。”他也因此而踏入了冷冻电镜的大门。
2013年，廖茂富所在的程亦凡团队解析了TRPV1的电镜结构，成为单颗粒冷冻电镜技术产生的第一个高分辨膜蛋白结构。廖茂富为第一作者的这篇文章发表在《自然》杂志上后，立即引发学术界的震动。
当时的相关报道指出，X射线晶体学、核磁共振和冷冻电镜是结构生物学的三大支撑技术。在已解析的一千多种膜蛋白结构当中，90%以上都来自X射线晶体学，核磁共振在小分子量的蛋白结构解析中也发挥了重要的作用。传统上，冷冻电镜因其分辨率难以提升，一直是这三大技术中最弱的一个。然而，和X射线晶体学相比，冷冻电镜所需的样品量极少，也无需生成晶体。正是TRPV1解析带来冷冻电镜技术的重大突破，让研究人员开始重新审视它在结构生物学研究中的重要作用。除了生物学家开始利用冷冻电镜研究分子生物学问题外，数学、计算机领域的科学家也着手研究冷冻电镜的图像处理和自动化问题，化学家以此研究新的样品制备技术，物理学家则用以研究更深层次的电子成像方法和技术。
这一重大发现的产生，廖茂富作出了重要贡献。导师程亦凡教授在接受采访时说：“TRPV1文章的第一作者廖茂富有病毒学的背景。刚来我实验室的时候，他从来没有做过电镜，也从来没有做过计算。他的一个主要的课题，由于各种原因，一直没有大的进展。面对困难，他从来没有放弃过。在长期艰苦的工作中，他积累了很多的经验。也是因为他这种长期的积累，等到了某一个点上，一下子水到渠成。如果当时是另外一个人做这件事情的话，最终可能也能做成，但是不会有那么顺利。”
2014年，廖茂富加入哈佛医学院细胞生物学系任助理教授，建立了自己的课题组，2018年任副教授直至今年回国。这期间，他在冷冻电镜研究领域取得了一系列成果——2015年在Cell合作发表在免疫基因重组中起关键作用的RAG1-RAG2复合体结构；2017年在Nature发文阐释细菌MsbA跨膜翻转脂多糖的机制，同年在Nature发表传输蛋白的ERAD通道的结构，同年在Cell（和2018年在Science）合作两篇文章阐明一型CRISPR-Cas系统的分子机制；2018年在Nature合作发文解析ATP合成酶在双层脂膜中的结构，同年在Nature与Science合作发表研究长文报道了线粒体钙单向转运蛋白的结构和生物学机制；2019年，在Nature揭示细菌Lpt转运脂多糖的机制，同年还在Nature 合作发表Na-K-Cl共转运蛋白NKCC1的结构；2020年他在Nature Communications的文章揭示了多重药物转运蛋白ABCG2传输抗癌药物分子的精确分子机制，同年在Nature合作发文揭示了人体中甘油三酯合成的分子机制；2021年，他在Nature Communications发表细菌LolCDE从脂膜中抽取脂蛋白的结构机制，同年在Science发文报道了MsbA第一代抑制剂的不同变构作用机制；2022年，在Nature methods发表有史以来第一个分辨率超过3Å的仅含RNA的电镜结构。
建立了自己的实验室后，廖茂富至今作为通讯作者发过的文章有18篇，其中有11篇在Nature、Science、Cell三大顶级学术期刊。尤其引人注目的，是从2017年Nature的MsbA文章，到2019年Nature的Lpt文章，再到2021年Science的MsbA抑制剂文章，已形成一个系列，对脂多糖的转运和靶向药物发现做出了突出的贡献。
常年泡在实验室，廖茂富并没有疲倦感。“一个科研工作者，他一旦选了这条路，其实他的脑袋除了睡觉的时候，都会一直在考虑科研相关的问题，这个是没有办法的。可以说，选择科研，是选择了一种生活方式。”
由热而冷
投身电镜研究新领域
作为一名有丰硕成果的冷冻电镜学者，廖茂富把南科大视为自己研究事业的新起点。这里有优越的科研平台，而他也想在这里寻找新的方向。
在他看来，南科大是冷冻电镜技术未来发展最好的平台之一。“冷冻电镜是一门工具，它是结构生物学的分支。在仪器水平上，国内与世界先进水平没有太大的差别，国内有不少单位也有非常先进的冷冻电镜，南科大就是一个突出的代表。南科大有多台最高级的冷冻电镜和完善的电镜配套设施，现在这个平台的仪器水平之高，在国际上都是罕见的。所以在设备方面，我们一点都不比国外落后。”廖茂富说：“之前我所在的哈佛医学院，最好的电镜有两台，在南科大则有六台。从这也可以看出，南科大的电镜研究环境之优越。”
南科大冷冻电镜中心
廖茂富说，在美国，他的研究生涯来到了“mid-career”阶段，这个阶段回国来南科大，一个重要原因正是考虑到自己将来的科研方向。他介绍，现在不管在国内还是国外，许多课题组主要是想用这个方法来发些好文章，是使用电镜去研究一些比较热门的课题，但是对方法本身的改变，这些课题组兴趣不大，也没有精力和资源去做这方面的事情。
“过去几年，虽然电镜的成果呈现井喷之势，研究的对象大大地扩展了，但是从另一个角度来讲，电镜的方法使用还是相对单一的，方法本身的发展其实比较缓慢。事实上，虽然方法很重要，但由于资源的限制、科研资金导向的短视，目前世界上集中做方法学的课题组寥寥可数。”
这也是廖茂富回国后最想做的事——他说，过去他的科研方向主要是集中在研究生物大分子的结构，尤其是膜蛋白的高分辨结构和精细机制，研究跨膜蛋白怎么工作，怎样制造一些药物来调节它的活性，他也在这些领域取得了具有突破性的许多成果。而此后，自己会花更多的功夫去开拓电镜的方法学，尤其是电镜应用的方法学。
廖茂富曾亲历过冷冻电镜从冷门到如今炙手可热的热门领域的巨大转变，2017年，诺贝尔化学奖花落冷冻电镜技术，更是这场“技术大爆炸”的一个标志。相比之下，廖茂富正准备进入的电镜方法学领域则是电镜研究中的一个生僻领域，“这是一项比较长期的工作，短期内看不到什么成果，但这是一项开拓型的工作；如果我们能有一些进展，就会极大地催化生物电镜的持续进化。”
正是见证了冷冻电镜技术的由冷而热，让廖茂富更愿意在如今投身冷门。“其实现在电镜的大发展，就恰恰是过去方法学在两方面（直接电子探测器和基于概率的图像分类）的发展引爆的。如果没有这两个方法学的发展，冷冻电镜的应用达不到现在的程度。”廖茂富说：“因为我是亲眼看到转变是怎么发生，以及为什么会发生，所以比起很多后来进入这个领域的人，我可能对这一转变有更深的了解。这也让我这几年一直在想，下一步会怎么样，我们要推动技术接着往前发展，最关键的地方在哪里？我也希望在方法学上找到突破。”
与时间为友
做科学路上的“长期主义者”
来到南科大，廖茂富紧锣密鼓地组建起自己的课题组。他表示，从实验室建设、资金支持到团队搭建，学校及学院对他的支持力度非常大，这令他也信心满满。
对于国内冷冻电镜科研的发展，廖茂富认为，当前在使用成熟电镜技术来研究众所周知的重大生物科研问题上，我国已经达到了比较高的水平。但比起国外，国内在打造新技术、解决新问题，并且由此来产生高水平科研成果方面，仍比较欠缺。“现在我们能常规使用冷冻电镜作为研究手段的人已经慢慢多起来了，下一步还需要培养一些有自己独特的思维方法和研究手段的学者。”他说。
廖茂富对教育有自己的看法——有的课题组是“小作坊”模式，学生就是学徒，最终的目的是变得跟师傅一样。但教育的目标，并不是要让学生和老师一样，而是应该培养学生自己的独立兴趣和发展学生自己的科研眼光。
他认为，导师应当把学生们当成科研路上的同路人。“我们只是比他们早一些走在这条路上，他们要走的路，肯定跟我们走的路是不一样的。我们只能对学生们讲我们过去的经验，但我们不能手把手地教他们，今天得做什么，明天得做什么。”作为教师，应当更重视去激发学生的独立性和积极性，科学研究需要有长久的热情和坚定的信念，这就需要学生自己去开拓、去琢磨。
他希望学生们首先眼界要开阔，求学和研究的时候，应该在不同阶段多去体验一些不同的学习和科研环境。要更多去看看现在科技发展不同领域的前沿，只要自己觉得有兴趣，都应该去学习。从过去的从课堂里被动接受，转为自己主动去追逐、去积累。另外，做生物科研一定要重视研究方法，而且要对一两种实验方法不但在理论上要通透，在实验操作上也要特别熟悉。
为什么实验重要？“因为生物科研到目前为止，还是一个实验积累的阶段。其实你去看各个成功的科学家，他的科研思路往往是由他知道或者说他最熟悉的那些科研实验手段来决定的。所以，大家将来要形成自己的科研特色，以及自己独特的兴趣，就得对科研方法有很深的了解。”
对于青年学者的培育，他表示，希望在南科大看到学校为青年学者提供更加宽松的学术环境，对年轻PI的资源分配进一步倾斜，政策制定上更多地考虑现代生物科研与其他学科的差异。他回忆，自己刚到哈佛的时候，有个老教授就对他说，不要去考虑什么长聘考核的事情，你就做自己想做的事情，就专注在自己的研究上。于是廖茂富当时的想法，就是设定一个比较长远的目标，在去往这个目标的过程中，达到一定的积累就自然会有一些产出。而事实上，也确实如此。
“找到自己的热爱，与时间做朋友，然后去追寻自己想要的方向。”廖茂富说。这是对后辈的建议，也是对自己的勉励。
廖茂富，生命科学学院讲席教授，博士生导师。1999年毕业于清华大学生物科学与技术系，2006年获美国爱因斯坦医学院博士学位，之后在加州大学旧金山分校进行博士后研究工作。2014年至2022年，先后任哈佛大学医学院助理教授、副教授，2022年7月全职回国加入南方科技大学生命科学学院。研究领域：使用冷冻电镜和生物化学方法研究生物大分子的结构与机制；发展生物电镜方法学以开拓新科研领域；使用生物的结构和机制信息来革新医疗手段。
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来源：宣传与公共关系部