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如何确定实验动物用药量?

The following article is from 聊点学术 Author Mark


一提到这个话题,就想起那个炎热的夏天,自己穿着“猴服”给动物灌胃。

(和这个质量比,就差那么“亿”点点)


作为多年不沾染数学的医学生,当时的我总搞不清动物用药量的换算,套用导师给的Excel表格就是正道的光。


今儿把这个话题捋一捋,做个小总结。

各位放心参考,我已经变强了。


1.老生常谈的等效剂量


成人

猴或犬

兔子

大鼠

小鼠

等效倍数

1

1.5

5

7

10-11


上面这张表,估计搞中医药研究的最熟悉。这是一个粗略但常用的等效剂量计算倍数,是通过药理学教材中的等效剂量换算公式计算而来的一个常数。采用此方法计算时,一定要将剂量单位换算为mg/kg,然后再计算。

举个例子


如果成人用药剂量为4.0mg/kg,那么犬的等效剂量就是6mg/kg,大鼠的等效剂量就是28mg/kg,小鼠的为40-44mg/kg。

注意事项:个人认为此法适用于预实验摸索阶段的一般性药物剂量换算,因属于探索性预试,不用过于精密,用起来也比较方便。


中药或者一些低毒药物的安全范围较宽,起效剂量范围较宽,这些药物完全可以采用此法。


但是如果是一些用量极少或有毒副作用的药物,起效浓度范围很窄,此时便不宜采用这种计算方法了。严格地采用LD50,将其1/10,、1/20和1/30作为高、中、低剂量可能是更加适合的方法。


此外,如果最终的文章投给国内期刊一般不会引起审稿人的注意,但是有些时候投SCI,部分审稿人会问如何计算的等效剂量,此时可能需要回溯一下原始公式,并推导给审稿人查看。



2.初次试验的剂量



成人

犬类

兔或猴

大鼠

豚鼠

小鼠

剂量倍数

1

2

3

6

4.5

12

初试剂量倍数

1

1-3

2-4

4-10

3-9

8-14


此表也是根据成人剂量(mg/kg)换算而来的动物剂量倍数,但这个倍数是为了帮助我们选择初次试验剂量倍数范围的。


举个例子↓


根据上表,大鼠的剂量倍数是成人的6倍,那么初次试验时可选择给大鼠的剂量为成人剂量的4-10倍,在这个范围内选择一个浓度进行第一次预试验摸索即可,例如选择4倍成人剂量。


若第一次预试验之后,发现药物没啥作用,此时可在此基础上增加2倍的药物剂量,即8倍成人剂量,开展第二次预试验。还没效果就来第三次,此次增加3.3倍,即13.2倍成人剂量。


当然了,若动物出现死亡或明显毒副反应,就反推倍数,相应降低剂量。


注意事项:范围的选择要看动物的状态、年龄以及药物强度、给药途径等。像肝肾衰竭动物模型等等就不宜选择较高的初试倍数,而是从低倍数开始。此外,假如口服剂量为50,那么皮注应该在50-100,肌注在12.5-16.6,静注在12.5。


总之这种方法需要考虑因素更多,需要根据实际情况来判断。



3.是否设置高、中、低剂量组


这个问题是目前争议较大的。


药效学上认为只要不是大型的或者贵重的动物都应该设置高、中、低三个剂量组,便于获得药物有无作用、作用强弱和剂量变化关系等。体内药效学的高、中、低剂量梯度通常是等比的,即1:2:4:8或者1:3:9这两种方式。


设置高、中、低剂量组带来的最大困难是,检测指标经常没有剂量相关性,甚至自带矛盾。很可能会出现高剂量组疗效比低剂量组疗效差的尴尬情况,此时分析和解释结果会很麻烦。


我个人观点是只设置2个剂量组,折中一下。


但不论如何,设置多剂量组之后,对于动物数(n)要求较高,小鼠每组至少10只,大鼠至少8只,犬或者猴至少4只。


当然了,试验检测指标只包括一般性的计量资料可以如此设定动物数。如果涉及评分法之类的计数资料,动物数(n)可能还得往上加。



4.给药体积换算


直接举例子


① 体重2kg的新西兰白兔静脉注射20%A药物溶液(20g完全溶于100ml水),若A药设计剂量为1g/kg,那么该注射多少体积的药物?


A药浓度为20%,则1g药物需溶于5ml水,1kg的兔子注射1g药物,则1kg兔子的注射体积为5ml。那么2kg兔子注射体积就是10ml。


②假如犬的肌注药物剂量为10mg/kg,肌注体积为1ml/kg,药物该配成多少浓度?


此时可认为1kg动物肌注1ml体积的液体中有10mg药物,也就是每100ml溶液中需要1000mg药物,配药时用1g药物充分溶解在100ml水中即可。


实在弄不清,就带上单位来换算,就搞清楚了。这才是正道的光!


5.体型系数换算


这个方法区别于表面积换算法,后者往往需要动物在其规定的体重范围内,否则会有较大误差。

然而,现实往往是动物体重增长较快,实验前、中、后期,体重变化较大,如果再抱着表面积计算会导致后期实际用药量降低。体型系数换算可以根据动物的实际体重来计算用药剂量,个人觉得更贴近实际。



计算公式如下


D代表种属剂量(mg/kg),R代表上表中的系数,W代表体重(kg)。

注:此表和公式引自《人类疾病动物模型的复制》第2版(李才、任立群著)。




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