冷眼相看！一份儿童药清单引发的思考
一个游离在业务拓展和项目管理之间的制药小兵，做过研发外包、项目引进和技术转移。
时隔一年，国家卫计委联合其他相关部门在5月12日发布了第二份鼓励研发申报的儿童药清单。前后两批共涉及72个品种，不算少。本想撸起袖子大干一场，但拿着这份清单坐下来冷静思考，却感觉毫无头绪无从下手。
制药企业对于儿童药这一领域并不感冒，这是不争的事实。早在第一份名单出炉的时候，医药魔方就利用数据库进行过盘点（见：卫计委/CFDA鼓励研发申报32种儿童药品（附申报情况、受益企业名单）），扫一眼就感觉一阵寒颤，申报者寥寥无几。政策不断利好之下，产业为何依然无动于衷？在这里，为了可爱的孩子们，特别对儿童药产业化路径进行探讨，希望引起社会各界的思考和行动。
大家都知道，医药行业涉及面甚广，不仅有学术和工业，也有商业和伦理。制药业的每一个环节都有众多法律法规和指导原则加以约束规范。每一个药品从无到有，并被患者使用直到患者病情改善最终恢复健康，这是一个漫长的链条，任何一点缺失都无法达到健康的目的。一份鼓励清单的出台，背后凝结了主管单位和专家学者的心血，不得不说这已经是一个非常大的进步。
然而，正如前面所说的，要想产业响应国家号召，真正实现这份清单所承载的使命，还需要更多且明晰的政策指引产业砥砺前行。
儿童药现有的鼓励政策
儿童药优先审评政策
8/18
《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》发布，其中特别指出“加快审评审批防治艾滋病、恶性肿瘤、重大传染病、罕见病等疾病的创新药，列入国家科技重大专项和国家重点研发计划的药品，转移到境内生产的创新药和儿童用药，以及使用先进制剂技术、创新治疗手段、具有明显治疗优势的创新药”。
11/11
《国家食品药品监督管理总局关于药品注册审评审批若干政策的公告》发布，对原有的药品注册管理办法开始大刀阔斧的改革，明确指出八种符合条件实行单独排队，加快神评审批的注册申请，其中就包括“儿童用药申请”。
1/29
药审中心发布《临床急需儿童用药申请优先审评审批品种评定的基本原则》及据此确定的首批优先审评审批的儿童用药品种目录共4个产品。此前，药审中心在2015年12月21日征求社会意见。
2/26
《总局关于解决药品注册申请积压实行优先审评审批的意见》提出优先审评审批的范围中防治某些疾病且具有明显临床优势的药品注册申请，包括“儿童用药品”。
对于儿童药的优先审评规则有：
在注册申请转入药审中心后，由申请人通过“申请人之窗”向药审中心提交优先审评审批的申请，说明品种信息及纳入优先审评审批的理由。
药审中心每月组织专家审核论证，并将审核结果和理由以及拟定优先审评的品种具体信息予以公示。
在技术审评过程中，发现纳入优先审评审批范围的品种申报材料不能满足优先审评条件的，药审中心将终止该品种的优先审评，退回正常审评序列重新排队。
对于临床急需、市场短缺的仿制药申请，自该品种公司之日起，不再接受活性成分和给药途径相同的新申报品种优先审评审批申请。
对于临床需要并已在美国、欧盟及我国周边地区上市的进口儿童药品，其在境外完成的相关临床试验数据可用于在中国进行药品注册申请。
上述四份文件从国务院到国家总局都明确了儿童用药品优先审评审批的地位和实施意见。
儿童药研发的鼓励政策
7/11
发布《儿科人群药代动力学研究技术指导原则》规范和指导儿科人群药代动力学研究。该指导原则从2013年上半年开始经初稿、定稿和征求意见稿，历时一年多正式发布实施。
8/4
发布关于征求《儿科人群药物临床试验技术指导原则》意见的通知，目的在于进一步推动和规范我国儿科人群的药物临床试验，提高我国儿科临床试验的研究质量，使研究数据能充分地支持儿科新药研发并避免不必要的重复研究。该指导原则尚未正式发布实施。
3/4
发布《总局关于发布化学药品注册分类改革工作方案的公告（2016年第51号）》，为鼓励新药创制，严格审评审批，提高药品质量，促进产业升级，对当前化学药品注册分类进行改革，将药品注册申请分为创新药、改良型新药、仿制药和进口药，并调整新药监测期。
3/3
发布关于征求《儿科用药非临床安全性研究技术指导原则》意见的通知，目的在于进一步鼓励研制儿科用药，保障儿童受试者安全性，明确、统一儿科用药的非临床安全性评价技术要求。该指导原则尚未正式发布实施。
5/11
发布《关于鼓励药品医疗器械创新加快新药医疗器械上市审评审批的相关政策》（征求意见稿）意见的公告，提出“对于治疗严重危及生命且尚无有效治疗手段疾病的药品医疗器械以及其他解决临床需求具有重大意义的药品医疗器械，临床试验早期、中期指标显示疗效并可预测其临床价值的，可有条件批准上市”。
5/12
发布《关于鼓励药品医疗器械创新保护创新者权益的相关政策（征求意见稿）》意见的公告，进一步深化审评审批制度改革，促进药品医疗器械产业结构调整和技术创新，提高产业竞争力，满足公众临床需要。其中提出药品试验数据保护制度，“既属于创新药又属于罕见病用药、儿童专用药，给予10年数据保护期；属于改良型新药的罕见病用药、儿童专用药，给予3年数据保护期”。
5/18
发布《成人用药数据外推至儿科人群的技术指导原则》，鼓励研制儿科用药，最大程度利用已有数据，减少不必要的儿科研究，通过数据外推完善和丰富说明书中儿科人群用药信息，指导临床用药。该指导原则为儿童用药研究过程中减免临床提供了实际操作价值，
儿童药品定价、医保与采购政策
企业十分关心的儿童药品定价、医保与采购问题，也有三份文件提出了相关指导性意见。
5/30
国家卫计委联合国家发改委等共六部委发布《关于保障儿童用药的若干意见》，其中除了一贯强调的加快审评和鼓励创新之外，特别指出“对儿童用药价格给予政策扶持，儿童专用剂型可单列代表品，不受成人药品定价水平影响；对儿童适宜剂型，研究规定较为宽松的剂型比价系数”以及“发挥医疗保险对儿童用药的保障功能，按规定及时将儿童适宜剂型、规格纳入基本医疗保险支付范围”。
2/28
国务院办公厅发布《关于完善公立医院药品集中采购工作的指导意见》，对儿科非专利药品“实行集中挂网，由医院直接采购”。
9/2
国家卫计委发布《关于进一步加强医疗机构儿童用药配备使用工作的通知》，要求“儿童用药应当满足不同年龄层次患儿需求，属于因特殊诊疗需要使用其他剂型和剂量规格药品的情况，各医疗机构要放宽对儿童适宜品种、剂型、规格的配备限制”，并再次强调“直接挂网采购”。
罗列了上述众多政策文件，大家可以看出来药监部门在儿童专用药品的研发、注册申请和审评审批方面已经做了大量工作，反观药品市场流通环节尚未有更多明确的操作性文件。
药审中心的工作成果
在2015年11月11日国家局发布“儿童用药”注册申请单独排队的政策之后，多家企业响应，药审中心也迅速行动，在12月21日对社会公示并于2016年1月29日确定第1批优先审评品种清单。效率之高，为国家局点赞。
贝达药业的氯法拉滨生产申请虽然获得了优先审评，但根据国家药监总局《关于药物临床试验数据自查核查撤回品种重新申报有关事宜的公告》（2016第113号）的相关要求，已于2016年10月撤回。
成都苑东的枸橼酸咖啡因注射液已经有进口产品上市，属于仿制药不需要做临床，在获得优先审评的当年（即2016年10月）就批准上市，并于12月召开上市发布会。成都苑东除了沐浴了优惠政策的春风，更重要的是自身研发注册实力的体现。
儿童用法罗培南钠干糖浆早在1999年就在日本批准上市，至今已经有十几年的临床使用历史，积累了大量临床数据。2016年2月国家局提出“对于临床需要并已在美国、欧盟及我国周边地区上市的进口儿童药品，其在境外完成的相关临床试验数据可用于在中国进行药品注册申请”。
日本是中国的邻国，从人种上来说都属于黄种人，那么儿童用法罗培南钠干糖浆在日本获得的临床试验数据可用于在中国进行药品注册申请。于是可以看到日本玛路弘似乎走了一条捷径，在2016年1月临床申请获得优先审评后，2017年1月日本玛路弘的小儿法罗培南钠颗粒的5.1类进口申请继续以儿童用药为由获得优先审评。
反观盐酸普萘洛尔口服溶液，虽然口服固体制剂已经在中国上市多年，积累了丰富的临床数据和使用经验，但是口服溶液并未上市，没有成人用药数据，不能使用成人数据进行外推。
根据美国批准的说明书，用法用量按患者体重从2kg~12.5kg分成21档，可以想象临床研究方案设计和受试者招募过程中的难度。对于武汉科福而言是一项巨大的挑战。或许中国儿童患者能用上该品种最快的路径是原研者直接采用美国的临床数据将产品引入中国，如果整理出黄种人的用药数据就最好了。
此后，儿童药的优先审评审进入常态化，截止2017年5月26日，CDE公示的拟纳入优先审评名单共17批，涉及到的儿童药有以下品种：
上述产品都是企业根据自身情况自主研发，正好遇上CDE的优先审评政策落地而受益。
卫计委鼓励研发申报的儿童药
再回过头来看一下文首提到的国家卫计委等六部委联合发布的两批共72个鼓励研发申报的儿童药品清单。
首批鼓励研发申报儿童药品清单（ 2016年5月31日公布）
注：药品适应症应包括儿科适应症或具备儿童用法用量
第二批鼓励研发申报儿童药品建议清单(2017年5月12日公布)
注：口服液体制剂包括：口服溶液剂、口服混悬剂、口服乳剂、口服滴剂
乍一看，可以获得的信息非常有限，只有通用名、剂型和规格，也有几个品种没有规格或者是“适宜规格”。为什么推荐这些药品？这些药品在临床上用于何种适应症？面对这些适应症，在没有推荐药品的情况下，现在是采用何种药品和治疗手段？相比而言，推荐药品的优势在哪里？推荐药品的使用除了儿科医生，还涉及到哪些其他科室医生？上述问题在推荐药品遴选过程中肯定是反复讨论的，既然有现成的信息，是不是可以随这份清单一并公布，有助于研发机构和药厂理解“临床急需”以及评估决策。
决定是否开发一个产品，要解答的问题远不止这些。这些药品的参比制剂是什么？临床试验如何开展？是否可以减免临床？生产批量如何设定，既要满足注册法规和生产质量管理的要求，也要符合市场供应的需求？是否将这些药品纳入定点生产，保障药厂产量？开发儿童用药是否也可以获得各级政府资金支持？如何制定价格，是否需要参考已经上市的相同活性成分普通制剂的价格？纳入医保是否也有快速通道？是否要求拥有相关科室的医院将这些药品纳入常备清单？等等。接下来，我们带着这些问题细细研究这份清单中的72个药品吧。
首先，我们可以看到这72个药品中只有普萘洛尔口服液和左乙拉西坦注射液两个品种被国家局列为优先审评，比例十分之低。显而易见，临床需求与企业利益诉求存在巨大差异。
矛盾就在于儿童用药用量小，除非单剂量定价高，量小一般来说带来的经济利益也小，另外儿童用药因用药人群的特殊性，往往开发特殊剂型或小规格，需要考虑掩味、含量均匀性等，剂型常选择口服液、颗粒剂等，需要注意装量差异、防腐效力测试等，从技术角度来说，工作量和难度大幅提升。
在临床试验阶段，会遇到更多的困难，特别是受试者的招募。儿科人群的解剖、生理结构和脏器功能与成人差异较大，不同年龄阶段发育的变化对药物在体内的处置有很大影响，给临床试验带来更多不确定因素，不仅在方案设计和统计分析过程中也会给研究人员带来很多难度，而出于试验药物是对生长发育的影响无法预测的顾虑，监护人很难同意未成年人参加研究。因此，受试者招募会十分缓慢，整个开发周期拉长。
由此，前期的开发成本往往比开发成人药品会高出很多，但上市后的适用人群却比成人少非常多。任何一个追逐经济利益的企业都很明白这笔账。
接下来，挑一些比较有意思的品种聊一聊。
1
依库珠单抗注射液
这个药品的第一个适应症是阵发性睡眠性血红蛋白尿症，这是一种获得性造血干细胞克隆性疾病，以发作性血管内溶血、静脉血栓形成、骨髓造血功能衰竭为主要表现。这是一种罕见的血液疾病，美国大约有8000个患者，日本发病率为百万分之一到三。
之后，又获批用于非典型溶血性尿毒综合征，发病率也是只有在百万分之二到三。这个产品最大的争议在于其高昂的治疗费用，每年超过40万美元。如此高的定价使其在如此少的适用人群的情况下仍然挤入重磅产品之列，2016年净销售额28亿美元。
鉴于单克隆抗体药物高昂的开发成本加上国内生物类似物审评审批路径仍在摸索阶段，以及国内低诊疗率和尚不成熟的保险支付体系，基本上是不能指望国内企业开发生物类似物，所以只能希望原研者美国Alexion公司把产品带来中国。
查询数据库，我们可以看到依库珠单抗注射液以进口药品申请临床研究。然而很遗憾地发现2016年申请失败，原因不明。但是，这扇门并未关闭。对于治疗严重危及生命且尚无有效治疗手段疾病的药品，且已经在美国、欧洲和我国周边国家和地区上市，完全可以使用其之前的临床试验数据直接申请进口，国家局可以有条件批准。
2
地高辛注射液
地高辛是一种用于治疗高血压、瓣膜性心脏病、先天性心脏病等急性和慢性心功能不全的处方药。这是一种老药，价格低廉，在全国只有两家药厂生产。
在2015年的时候，地高辛却突然成为一个热门话题，原因就在于价格从原先的不到7元一瓶（100片瓶装）涨价到70元左右，新闻标题是涨价10倍，立即抓住大众的眼球。
但实际情况是，地高辛原料药价格从7.5万元每千克涨到40万元每千克，而制剂的出厂价仅仅是从2.4元每瓶涨到8.31元每瓶。回过来再看看患者的每天用药成本，70元共100片，也就是每片0.25mg相当于0.7元，按说明书用法用量，一天两片的支出也就是1.4元，相当于一瓶矿泉水。
其实国内有注射液这个剂型，但规格是0.5mg/2ml，根据2010年各省定价，一般在0.8元每支。如果有药厂开发地高辛注射液0.05mg/ml（1ml），单剂量原料药的用量五分之一，虽说药品价格放开且儿童用药可以单列，但企业可以定一个怎样的价格呢？是不是需要和主管部门和医院好好谈谈呢？
从药学开发的角度来看，属于开发小规格，从含量均匀性、装量差异和含量检测等方面都有很大难度。
3
波生坦片
波生坦用于治疗肺动脉高压，这是一种罕见病，一旦发病，存活期很短。原研者爱可泰隆已经将这个产品引入中国，规格125mg，用法用量中也提到起始剂量是62.5mg。但是，鼓励开发20mg是什么情况？
查看美国FDA数据库，也只有62.5mg和125mg两种规格，离20mg相去甚远。又是一个猜猜看。我们再来看看原研有没有做过20mg规格的。
查询美国临床试验网clinicaltrials.gov，可以找到在儿童患者中使用的研究，用量是2mg/kg，招募3月龄到12岁儿童，试验用药是可以四等分的32mg分散片。最小用量8mg，可以用于4kg幼儿，相当于中国儿童出生到一月龄。
但是现在要求20mg，按照用量2mg/kg，可以用于10kg幼儿，相当于中国一周岁儿童。如果设计为可以对半掰开，那可以用于5kg幼儿，相当于中国二月龄。这里可以推测专家推荐20mg规格，可能是从流行病学角度看发病人群都是在二月龄以上。
但不管怎么说，现在面临的情况是剂型不变，但要增加一个小规格，这在儿童用药开发中是比较常见的。首先，可喜的一点是大规格的波生坦片在中国已经使用多年，虽然患者人数并不庞大，但也积累了很多临床数据和使用经验。
如果现在开发小规格片剂，按照大规格片剂对处方进行等比例缩小，工艺保持不变或基本不变，那只要证明两者体外溶出行为一致，就免于临床试验直接申报生产批件。大规格片剂的处方工艺就是关键了，谁有呢？当然只有原研者。中国卫计委抛出橄榄枝，会接吗？
国内企业也是有办法的。开发大规格与原研产品做体内生物等效性研究，如果通过，等比例缩小的小规格也可以一并获批。如果有信心，可以直接开发小规格直接与大规格原研产品进行体内生物等效性研究。
4
29个口服液体剂型
考虑到儿童吞咽片剂胶囊剂存在困难，把口服固体剂型改成口服液体形式，也便于根据儿童体重调整用药剂量，这也是儿童药开发的一个常见思路。但是面临的问题前面在普萘洛尔口服液部分已经提到，该剂型在国内没有上市，需要开展临床研究，关键问题就是需要咨询药审中心如何制定研究方案，招募哪些年龄段的受试者，招募多少受试者为宜。
5
12个片剂和胶囊剂
环磷酰胺片在国内已经有生产批件，只有一家，但规格是50mg，而清单上要求的是25mg。可以有两个方案，一现有产品上加一个刻痕便于对半掰开，或者采用相同处方工艺开发25mg，与大规格体外溶出一致，申请增加规格。
除了环磷酰胺片，其余都没有在中国有上市相同剂型，就需要选定参比制剂开展药学研究和生物等效研究。整个开发思路和工作量相当于当下热门的质量一致性评价品种。
6
其余品种
生物制品、特殊剂型（包括灌肠、鼻喷剂、吸入气体、滴眼剂、栓剂），从事这类药品生产的药厂本来就少。对此，政策制定者及相关部门可以有针对性地拿出更多的措施鼓励和帮助企业开发新产品。
7
Shire公司
这是一家不可忽视的新兴制药公司，此次有两个产品入围鼓励清单，有助于其快速进入中国市场。
胍法辛缓释片用于治疗儿童及青少年注意力缺乏及多动症。Shire已经在2016年1月获得临床批件。国内也有数家研发机构获得临床批件。
鉴于Shire的产品于2009年在美国批准上市，最近2017年3月也在日本批准上市，Shire会不会直接使用美国和日本的临床试验数据直接申请进口，并开展上市后临床研究，这样可以非常快地将这个产品带到中国。
维拉苷酶α用于治疗戈谢病，这也是一种罕见病。这个产品同样在美国和日本都批准上市，现在也给与罕见病用药优先审评审批。因此Shire公司也同样可以尝试直接使用美国和日本的临床试验数据直接申请进口。
综上所述，这份鼓励清单为企业开发儿童用药指明了方向，而且直截了当。但细细分析下来，仍然面临很多困难，尤其是对国内企业来说，除了可以享受优先审评审批，目前来看没有其他实际激励措施可以使企业满腔热血从事儿童用药的开发工作。
药学开发、临床研究、法规要求、生产管理、产品定价、产量需求、资金支持等等，面临的困难并不是一丁半点。现阶段要解决儿童用药“缺医少药”的困境，看来还是要依靠进口。
这份清单已经释放出很明显的信号，那就是希望国外无论是原研企业还是仿制药企业加快决策，直接使用境外临床研究数据将产品引进到中国来。相信这个路径是今后BD工作的一个策略。
而对于国内企业来说，除了从这份清单中挖掘出符合自身发展方向的产品外，还是从临床需求出发探索清单之外开发可以用于成人和儿童产品，先获得成人数据，再外推用于儿童。这个过程可能会比较长，但好在可以避开或减少儿科临床试验。但更多得还是希望政策制定者能够基于科学和伦理，为产业提供更多切实可行的路径，提供更多资金和政策支持，这才是我国儿童用药研发生产自给自足的根本之路。
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