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2022 AACR总结:7大赛道10款产品,国内创新药“靓仔”来袭

树叶 医药魔方 2022-05-03


随着2022 AACR闭幕,国内创新药企的新药数据或研究进展也亮相完毕。哪家新药数据令你眼前一亮、谁家产品布局让你心生向往?在此,我们根据选择的靶点摘取其中几项,做简单汇报,以供参考。



NO.1 EGFR前赴后继



三代EGFR已经有2款国产药品上市,处于上市审批阶段的还有4-5款。随着医保谈判的执行,三代药物的竞争也将日趋白热化。尽管,三代EGFR药物的竞争尚未尘埃落定,但四代EGFR的争夺似有弩拔剑张之势。


2022 AACR会议上,齐鲁制药公布了四代EGFR抑制剂QLH11811的临床前数据。从数据来看,QLH11811酶学活性极具竞争力。



不难推测,QLH11811也将覆盖多种临床用药场景。QLH11811不仅逆转了奥希替尼耐药的C797S突变,对于常见的ex19del、L858R及T790M也能显示抑制活性。尽管没有体现对EGFR野生型的选择性,但相对于其他只能靶向C797S突变的四代产品,已然是进步颇多。从临床前的肿瘤模型来看,QLH11811确实在多个肿瘤异种移植模型中到降低了肿瘤生长。遗憾的是,QLH11811似乎也未描述中枢系统的活性数据。


此外,红云生物也在AACR会议上,公布了获得临床许可的四代EGFR抑制剂H002临床前数据。红云生物的云彩红教授曾是参与别构抑制剂EAI045开发的核心成员之一,但此前红云生物公开的四代EGFR专利也是基于布格替尼进行开发,并没有延续EAI045的分子骨架。



H002的临床前数据同样优秀,也是涵盖了多种耐药突变的组合形式,并兼具一线和后线用药潜力。同时,H002也是全球少数具备透过血脑屏障能力的四代EGFR产品,临床优势和市场前景不容小觑。



NO.2 国产KRAS首次亮相



KRAS也是国内竞相追逐的热门靶点之一,益方生物、信达生物、加科思、贝达药业等多家企业纷纷布局,先后开启临床研究。


2022 AACR,益方生物公布了KRAS G12C抑制剂D-1553的临床Ⅰ研究早期数据,这也让D-1553成为了首个公布临床数据的国产KRAS抑制剂。



数据显示,在PR2D剂量下,D-1553在32例患者中评估的ORR达到40.6%,DCR为84.4%。安全性方面,D-1553耐受性良好,未达到剂量限制性毒性。在另外一项同步登录AACR的安全性评估研究中,22例患者中2例(9.1%)患者发生了3级贫血和低钾血症以及4级高血压不良事件。1例(4.5%)患者因脑出血停止D-1553治疗,经研究者评估,该事件可能与D-1553无关。



NO.3 PRMT5迭代升级



2022年,葛兰素史克在公布2021年业绩的同时,透露了与Epizyme的合作终止,将归还PRMT5抑制剂GSK3326595和PRMT1抑制剂GSK3368715两款药物的全球权益。GSK3326595是第一代PRMT5抑制剂的重要代表,可能由于对肿瘤细胞和正常细胞没有体现选择性,该类产品在临床研究中也不同程度的出现了3级或4级不良事件。MRTX9768则是第二代产品的代表,能够选择性结合PRMT5-MTA复合物,杀死MATP缺失的肿瘤细胞,而不影响正常细胞。


国内,圣和药业已经开始相关药物的临床研究,先声药业和石药集团也分别获得临床许可。2022 AACR,先声药业作为国内PRMT5抑制剂的开发代表在会上进行了口头报告。不过,先声药业此次报告的是PRMT5抑制剂SCR-6277而非申报临床的SCR-6920。


数据显示,SCR-6277具有瘤内特异性分布潜力,肿瘤内药物浓度与血浆药物浓度比(T/P)明显优于GSK3326595,并且对CLL(Z-138)等肿瘤细胞或移植物显示生长抑制。



除PRMT5外,先声药业还在会议上公布了MAT2A抑制剂SCR-7952、RAD51抑制剂SCR-6992和CDK2/4/6抑制剂SCR-8079等药物的临床前数据。



NO.4 BTK不甘落后



布鲁顿酪氨酸蛋白激酶(BTK)是B细胞受体通路重要信号分子,在B细胞的各个发育阶段表达,参与调控B细胞的增殖、分化与凋亡,已成为肿瘤治疗和免疫疾病领域备受关注的靶点,也是中国创新药出海的典型代表。


随着不可以共价抑制剂的临床应用,C481S突变已经成为这类产品共同的已知耐药机制。默沙东和礼来率先布局,国内企业自然也不甘落后。和黄医药、烨辉医药的同类产品已经开始临床研究,海博为药业也完成了IND申报。


2022 AACR,复创医药公布了BTK C481S抑制剂FCN-589的临床前数据。相对于ARQ531而言,FCN-589能够在相似或更低剂量水平下,实现更高的肿瘤生长抑制。



此外,pirtobrutinib再次亮相AACR,继续彰显强大的肿瘤抑制和临床潜力。




NO.5 PD-L1再添小分子玩家



以PD-1/L1为代表的免疫疗法显著延长了肿瘤响应者的生存期,特别是在肺癌领域,已经成为新的标准疗法。然而,PD-1/L1领域目前只有抗体药物上市,小分子PD-1/L1仍处于临床探索阶段。


2022 AACR,歌礼制药、和誉医药和贝达药业分别带来了临床在研PD-L1小分子药物的临床前数据。ASC61是歌礼制药开发的一款PD-L1小分子药物,临床前的体内数据显示,在100mg/kg的给药剂量下,ASC61可以实现与阿替利珠单抗(5mg/kg)相似的肿瘤抑制作用。



和誉医药的ABSK043主要开展了与化疗药物的动物体内疗效对比,而贝达的BPI-371153则开展了与度伐利尤单抗的体内疗效对比。相对于度伐利尤单抗(10mg/kg),BPI-371153在100mg/kg的剂量下显示了相似的肿瘤抑制作用。



小分子药物被认为能够穿透肿瘤组织,特别是可以实现对远离血管的肿瘤细胞进行杀伤,再加之便捷的口服给药等诸多优势,也被认为是有潜力的赛道。不过,最终疗效如何,能否实现抗体药物的替换仍有待临床验证。



NO.6 PI3K涅槃重生



2021年底,PI3K抑制剂开启的AA适应症的撤销浪潮,度恩西布最早撤回了复发和难治性滤泡淋巴瘤(FL)。2022年,其他PI3K上市药物也陷入适应症撤销或被调查风波。吉利德宣布在美国市场撤销FL和SLL两项适应症、FDA对厄布利塞开启安全性调查、拜耳在欧盟撤销了MZL的上市申请、Incyte从FDA撤回了FL、MZL、MCL的上市申请以及MEI Pharma被FDA要求增加新的临床研究才能提交上市申请。可以说,血液瘤领域的PI3K抑制剂,无论是否具有选择,在这一轮的冲击中无一幸免,背后折射的则是监管机构对此类药物疗效或安全性的担忧。


国内,先后通过授权引进和自主研发,也建立了庞大的PI3K管线产品,活跃状态的PI3K临床产品达到25款(不含MNC,含IND)。2022 AACR,翰森制药、和黄医药、征祥医药、复创医药等也都带着相关产品亮相。其中,翰森公布了选择性PI3Kα抑制剂HS-10352在乳腺癌研究中的临床数据。


初步结果显示,HS-10352具有可接受的安全性潜质,最大耐受剂量为6mg QD。最常见(≥ 30%)的治疗相关不良事件(TRAE)是高血糖(88.9%,n=16)、体重下降(61.1%,n=11)、胰岛素C肽升高和腹泻(各 33.3%,n=6)。3-4 级TRAE包括高血糖(8 mg,n=2)、体重下降(6 mg,n=2)、疲劳(8 mg,n=1)、视力模糊(8 mg,n=1)、高钾血症(8 mg, n=1) 和低钙血症 (8 mg, n=1)。所有患者(n=18)的总缓解率和疾病控制率分别为27.8%和55.6%, 6 例携带 PIK3CA 突变患者,ORR 为 50.0%(3例6 mg PR),DCR 为 100.0%(6 mg,n=4;8 mg,n=2)。在耐受剂量下(6 mg),4例PIK3CA 突变患者ORR达到75.0%。




NO.7 CCR8新机会来临



CCR8 在肿瘤浸润的调节性T细胞(Treg)上特异性高表达,而血液和正常组织中CCR8+ Treg细胞水平较低,靶向CCR8相比于其他清除Treg的方法可能更具选择性。同时,CCR8也是医药魔方筛选的本届AACR新药开发机会靶点。


2022 AACR,嘉和生物和再鼎医药都在会议上披露了CCR8抗体药物的临床前数据。GB2101是嘉和生物通过杂交瘤产生的一款CCR8抗体药物,体外和体内研究数据表明,GB2101显示出与表达CCR8细胞的有效结合,能够有效阻断 CCL1 结合和 CCL1 诱导的信号。并且,GB2101的无岩藻糖基化修饰改善了ADCC 反应,且表现出针对靶细胞的 ADCC 活性。



GB2101在同基因异种移植模型中,初步显示了肿瘤生长的抑制作用,临床潜力有待进一步验证。



ZL-1218是再鼎医药开发的一种人源化治疗性抗体,以高亲和力和特异性与人CCR8结合,并能诱导有效的ADCC活性,从而实现强NK细胞介导的对表达CCR8的Tregs杀伤。



披露的临床前数据显示,在携带同基因肿瘤的人CCR8 敲入小鼠模型中,ZL-1218 可减少肿瘤内Treg细胞,从而以剂量依赖性方式显著抑制肿瘤生长,特别是在PD-1 抗体联合使用时,实现增强的显著抗肿瘤活性。


中国创新药国际声音越来越多,除了上述7大赛道10款产品之外,本届AACR仍有众多中国药企的创新药物亮相,包括各类ADC药物、差异化的多种双抗药物或细胞疗法等,限于篇幅不再一一列举。对于本届AACR,有那些值得特别关注的研究进展或感兴趣的报告内容,也不妨留言讨论。


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