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间充质干细胞治疗视神经脊髓炎谱系疾病的临床研究进展

医学参考报 干就有未来
2024-10-14

撰文│管阳太

编辑│毕紫娟

审校│汤红明

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视神经脊髓炎谱系疾病(neuromyelitis optica spectrum disorders,NMOSD) 是一组中枢神经系统炎性脱髓鞘疾病,具有高复发率及致残率,当前治疗手段有限。间充质干细胞(mesenchymal stem cells,MSC)具有低免疫原性、免疫调节和组织修复作用等特点,成为目前临床研究使用最广泛的干细胞。已有研究表明,MSC在治疗NMOSD中具有一定疗效和优势,为NMOSD的治疗提供了新策略。本文对目前MSC治疗NMOSD的研究进展进行概述,为后续临床研究提供新思路。

一、NMOSD的发病机制与治疗现状

(一)NMOSD发病机制

NMOSD是一种罕见的中枢神经系统自身免疫性炎症型脱髓鞘疾病,以反复急性发作和可检出水通道蛋白4免疫球蛋白(AQP4-IgG)抗体的存在为特征,其发病机制尚不明确。目前认为这是一组自身抗体介导的以体液免疫为主、多种免疫细胞因子参与的自身免疫性疾病,主要累及视神经和脊髓。AQP4抗体的检出在临床上具有高度特异性及一定敏感性,80%以上患者AQP4-IgG阳性,它与星形胶质细胞上的AQP4通道结合,触发经典补体级联反应,导致脱髓鞘和神经元丢失。具体来讲,AQP4抗体与星形胶质细胞质膜上存在的AQP4胞外表位结合,通过补体依赖的细胞毒性和抗体依赖的细胞毒性作用触发星形胶质细胞损伤;同时,还可能通过旁路机制对周围细胞造成毒性损伤。NMOSD的病理特征包括活化补体伴广泛的血管中心免疫复合物沉积、星形胶质细胞中AQP4表达脱失、中性粒细胞及巨噬细胞浸润、小胶质细胞活化、嗜酸性粒细胞脱颗粒、髓鞘磷脂成分减少等NMOSD病理生理过程复杂,发病机制仍需不断深入探究。

( 二)NMOSD治疗现状及困境
NMOSD治疗分为急性发作治疗和长期预防复发治疗。急性期治疗目的为最大程度挽救神经功能,防止、减轻、延缓进一步神经损害长期治疗则主要为了降低复发率,减轻患者致盲、致残的严重程度。急性发作治疗包括大剂量皮质类固醇药物及血浆置换。缓解期药物常用免疫抑制剂和免疫调节剂,包括硫唑嘌呤、霉酚酸酯和利妥昔单抗。指南建议对所有诊断为NMOSD患者进行长期预防复发治疗,研究表明5年后停用免疫抑制剂也可能增加患者复发风险,免疫疗法需维持的最佳时长目前尚未达成共识。

近年来, 随着对NMOSD病理生理机制的挖掘,也开发了许多新的治疗药物。如抗白细胞介素6受体(IL-6R) 的单克隆抗体satralizumab、CD19单克隆抗体inebilizumab, 补体C5的重组人源单克隆抗体eculizumab。这些新开发的生物制剂与传统的一线二线药物相比,在一定程度上显示了有效性和良好的耐受性,但仍缺乏大样本、双盲、随机临床研究来证实其有效性、安全性和耐受性。尤其是这些药物对AQP4-IgG阴性的NMOSD患者及难治性患者疗效不明显。

二、MSC治疗NMOSD研究进展

(一)MSC治疗NMOSD的机制

MSC对所有免疫细胞几乎均具有调节作用,具有强大自我更新、免疫抑制功能,在多种临床研究中广泛应用,可通过免疫抑制细胞因子分泌、抑制程序性细胞死亡信号传导,来防止活化的T 细胞扩增。由于这一特点,MSC被视为免疫相关炎症和疾病的潜在治疗方法。临床研究中常用的MSC来源于骨髓、脂肪、脐带等。人脐带间充质干细胞(human umbilical cord mesenchymal stem cell,hUC-MSC)较其他来源的MSC具有生长和分泌能力旺盛、遗传稳定、病原微生物感染风险低、来源充足、免疫原性低等众多优点,成为临床研究的首选细胞。
MSC用于NMOSD治疗,除本身替代作用、修复潜力外,更多是通过旁分泌、免疫调节发挥作用,包括抑制T细胞增殖功能,抑制B细胞增殖分化和免疫球蛋白产生,促进巨噬细胞向抗炎表型转化等,从而保护胶质细胞、视网膜神经节细胞,减轻炎症反应,保护神经。
此外,MSC可促进髓鞘再生,降低视网膜神经节细胞损伤。MSC治疗变态反应性脑脊髓炎(EAE)小鼠结果显示,MSC治疗可抑制T细胞反应并改善临床评分。研究表明MSC可减少炎性细胞因子产生,减轻轴突损伤,缓解脱髓鞘,改善EAE小鼠及大鼠的神经功能。笔者团队前期采用低频聚焦超声联合微泡技术、可逆性开通血脑屏障等技术,建立了能更好模拟NMOSD临床表现的动物模型,结合开展的NMOSD临床研究数据,对血脑屏障开通等技术参数进行验证,进一步明确了NMOSD的疾病特点, 为hUC-MSC疗效评价提供了理论依据。

(二)MSC治疗NMOSD新策略
MSC作为NMOSD治疗新兴策略,在基础研究和临床研究中均有一系列新进展。笔者团队利用NMOSD患者来源的AQP4 抗体诱导小鼠和食蟹猴NMOSD模型, 证实hUC-MSC治疗NMOSD安全有效,并分析hUC-MSC与免疫细胞、神经细胞的相互作用, 发现hUC-MSC通过免疫调控和神经修复等机制治疗NMOSD。MSC对免疫调节和髓鞘修复的影响,主要通过旁分泌信号和分泌的可溶性分子共同完成。也有研究表明MSC在免疫调节中具有二元性,甚至可能加剧症状。MSC的临床安全性、有效性、细胞转归、经济成本高等问题仍亟待解决。

(三)MSC治疗NMOSD临床研究现状根据美国国立卫生院(NIH) 临床试验中心统计显示,截至2022年8月世界范围hUC-MSC治疗相关临床试验已申报196项,其中24项已进入Ⅲ期临床阶段。动物研究证实,hUC-MSC治疗NMOSD安全、有效,但目前尚无治疗NMOSD的干细胞药物及其制备工艺。
有关MSC治疗NMOSD的临床试验方面,一项研究表明15例NMOSD患者静脉输注自体MSC,2年内神经残疾持续改善,无严重不良事件。一项研究发现hUC-MSC治疗5名血清阳性NMOSD患者,在24个月随访期内,患者复发率均显著改善,10年随访无不良事件。最近的一项Ⅱ期临床试验表明,静脉内和鞘内注射MSC,可延缓进行性多发性硬化患者疾病进程,并改善步行速度。

自体MSC优势在于降低感染风险、避免了潜在组织排异,但治疗有效所需剂量远高于从骨髓或脂肪组织中提取的情况。与健康对照相比,NMOSD供体的BM-MSC以较低速率增殖,并且细胞死亡率也更高。既往研究尚未阐明MSC的最佳给药途径和前处理方法,MSC治疗NMOSD的潜力需要更多研究来探索。
笔者团队开展的“脐带源间充质干细胞治疗视神经脊髓炎谱系疾病的前瞻性多中心随机对照研究”,经过3年多时间,已入组完毕,包括低、中、高3个剂量组共30余人。已完成的低剂量组、中剂量组的患者多数反应症状较前改善,复发率较治疗前显著降低。输注后主要不良反应包括心动过缓、低血压、肺部小斑点灶、尿路感染等,均为轻度可能相关不良反应。第1例安全性研究患者已随访3年,目前尚无明显不良反应报告。目前随访的研究结果振奋人心,为hUC-MSC治疗NMOSD的漫漫征途提供了坚实基础。
(四)hUC-MSC治疗NMOSD治疗方案制定
鉴于MSC巨大应用价值,建立符合药物审评规定、有效治疗NMOSD的临床级hUC-MSC标准化生产工艺和质量管理体系至关重要。虽然MSC能够表达先天和适应性免疫反应的有效抑制因子,但这些可能不足以抵抗同种异体来源的排异反应。供体MSC和受体之间的免疫兼容性可能在某些情况下至关重要,例如对于需要促进骨髓移植定植的情况,或是需要长期重复给药的患者。在NMOSD的治疗中,此类重复给药的患者更需要长期随访观察以了解MSC的临床安全性及有效性。因此,在临床研究中,开发针对NMOSD治疗的临床级hUC-MSC培养体系,以明确临床级hUC-MSC治疗NMOSD的有效性与安全性至关重要,同时应建立干细胞输注后不良反应检测标准及补救治疗管理评价标准。制定hUC-MSC NMOSD治疗临床应用标准化方案是今后MSC治疗NMOSD的关键所在。

三、展望

干细胞研究与应用正不断取得新突破,已有团队对MSC治疗NMOSD患者的安全性及有效性进行研究,但仍欠缺长期大样本观察。目前对MSC治疗NMOSD的作用机制已有初步揭示,但MSC治疗NMOSD如何发挥作用、如何转归,长期是否存在致瘤风险仍不明确。此外,MSC的标准化、商业化制备工艺仍在不断探索中。未来,MSC治疗NMOSD应在扩大样本量的多中心临床研究基础上,进一步规范、合理化临床治疗流程,使干细胞治疗做到更有效、更安全。( ID:yxckbsc2022040101)

作者简介

管阳太 教授

   

主任医师、教授、博士研究生导师,现任上海交通大学医学院附属仁济医院神经内科主任,兼任中国医药生物技术协会神经修复与再生分会主任委员、中华医学会神经病学分会常务委员、中国医师协会神经内科医师分会常务委员、中国医师协会神经修复学专业委员会常务委员、中国医师协会神经内科医师分会神经免疫学组组长、中华医学会神经病学分会神经免疫学组副组长、中国神经科学学会神经免疫学分会副主任委员,获上海领军人才/优秀学术带头人/医学领军人才、国家重点研发计划“干细胞及转化研究”重点专项首席科学家。
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