过去100多年，癌症研究200项里程碑 | AACR年度巨献

那些致力于认识并消除癌症的科学家们，是癌症研究每一次里程碑的亲历者与见证者。20世纪初的先驱者们，肯定无法想象现在癌症研究所取得的成就，也肯定会对延续他们研究所取得的进展肃然起敬。

美国癌症研究协会（AACR）为纪念成立115周年，制作了一段视频记录了过去115年癌症里程碑式的发现。让我们一起来回顾这波澜壮阔的癌症研究百年史，也纪念在人类抗击癌症的长河里奉献青春的科学家们。

1907年，11名医生和实验室科学家在美国华盛顿成立了AACR。自第一次会议以来，AACR一直站在癌症研究、早期检测、诊断、治疗的每一个发现、每一个突破和每一个重大进展的前沿。

1907年：日光暴露与皮肤癌有关

1908年：通过无细胞提取物将肿瘤从一只动物传递到另一只

1910年：开发体外组织培养法

1914年：推测染色体的改变可引起肿瘤生长

1915年：建立第一个化学诱导的癌症实验动物模型

1916年：卵巢切除术降低乳腺癌发病率

1924年：代谢研究表明肿瘤表现出厌氧呼吸

1920年：基因突变被认为是癌症的起源

1928年：在阴道脱落细胞涂片中发现宫颈癌细胞

1928年：X射线被证明具有致突变性

1930年：第一个致癌纯化物苯并芘从煤焦油中分离出来

1932年：发明了电子显微镜

1937年：将单个白血病细胞移植到小鼠体内引起白血病

1930年：确定端粒的存在

1938年：化学物质诱导癌症分为两个不同的步骤:启动和促进

1938年：抗原的发现解释了为什么肿瘤可以在近交系内移植

1939年：移植动物肿瘤模型证明了血管生成

1940年：热量限制可缩小小鼠肿瘤

1941年：证实前列腺癌的激素依赖性

1944年：DNA被鉴定为细菌基因中的活性物质

1946年：氮芥被确立为第一种化疗药物

1948年：首次报道儿童白血病化疗成功

1950年：流行病学研究首次将吸烟与肺癌联系起来

1950年：首次开发了结构合理的核苷酸类似物化疗药物

1951年：建立人癌细胞系HeLa

1951年：超声成像被开发用于检测肿瘤

1951年：开发钴-60辐照放射器

1951年：小鼠白血病显示可通过病毒传播

1953年：描述了DNA的结构

1953年：为放射治疗研制了医用直线加速器

1956年：首次成功的实体瘤化疗被报道

1959年：证明辐射后存在DNA修复

1959年：在放射诱导的白血病中显示出剂量-反应关系

1959年：体外病毒致癌性得到证实

1959年：开发了放射免疫测定法

1960年：采用了预防结肠癌的筛查技术

1960年：发现费城染色体

1960年：生长因子的纯化及鉴定

1961年：破译氨基酸翻译的三联体密码

1962年：发现表皮生长因子（EGF）

1963年：化疗可治疗Burkitt淋巴瘤

1964年：确定RAS基因

1965年：化学预防法在化学致癌动物模型中得到证实

1966年：化疗联合和维持治疗可延长肿瘤缓解时间

1966年：开发出第一台乳腺X射线摄影机

1967年：确定雌激素受体

1969年：首次介绍原位杂交技术

1969年：发现横纹肌肉瘤是一种遗传性家族性癌症综合征

1969年：将肿瘤成功异种移植到无胸腺“裸”小鼠体内

1970年：DNA限制性内切酶被发现

1970年：鉴定出逆转录酶

1970年：多药耐药(MDR)细胞系的描述

1970年：染色体显带技术的发展

1970年：发现细胞周期是一个有序的过程

1971年：泰素（紫杉醇）被开发用于化疗

1971年：发现肿瘤生长依赖于血管生成

1971年：二次打击学说的提出

1971年：母亲在孕期使用乙烯雌酚致使女儿发生阴道癌

1971年：肿瘤内的细胞可分化为良性细胞

1972年：骨髓移植被确立为一种癌症治疗方法

1972年：发明计算机轴向断层扫描(CAT)扫描仪

1972年：癌症治疗可以触发细胞凋亡

1972年：应用回归模型和生命表

1974年：开发DNA克隆方法

1974年：DNA复制错误是肿瘤发生的重要原因

1974年：特异性染色体重排是白血病的特征

1974年：开发检测哺乳动物基因组中特定DNA片段的方法（Southern印迹法）

1975年：公开BrdUrd标记技术

1976年：病毒癌基因在正常细胞中以相关原癌基因形式存在

1976年：化疗联合方案治疗儿童白血病

1977年：证实RNA剪接

1977年：开发了DNA测序

1977年：研制了医用磁共振成像仪(MRI)扫描仪

1977年：肿瘤内的单个细胞具有不同的转移潜力

1977年：他莫昔芬获批用于治疗乳腺癌

1978年：烟草特异性亚硝胺被确定为香烟烟雾中的致癌成分

1979年：在人类DNA中检测到DNA损伤产物

1979年：v-gag-myc的人类同源物被发现

1979年：发现酪氨酸磷酸化和蛋白酪氨酸激酶

1979年：发现p53

1979年：开发了检测基因转录的方法（Northern印迹法）

1979年：开发了检测特定蛋白质的方法（Western印迹法）

1980年：肿瘤环境中的胶原降解可促进转移

1980年：前列腺特异性抗原是前列腺癌的标志物

1980年：DNA甲基化被证明在癌症中非常重要

1981年：鉴定了与蛋白质降解有关的泛素系统

1981年：原癌基因参与癌症

1981年：淋巴细胞亚型的细胞表面抗原有助于白血病和淋巴瘤的进一步分类

1981年：建立了第一个小鼠ES细胞系

1982年：从人胃溃疡中分离出幽门螺杆菌

1983年：开发了聚合酶链反应（PCR）

1983年：人乳头瘤病毒被确定为宫颈癌的病原体

1983年：证明了癌变时存在癌基因合作

1984年：Bcl-2将细胞凋亡和癌症联系起来

1985年：确定乳房肿瘤切除术是乳房切除术的可替代方法

1986年：发现端粒酶

1986年：发现了视网膜母细胞瘤基因（RB）

1986年：Her2/neu受体在部分乳腺癌中过表达

1987年：开发在小鼠ES细胞中使用同源重组创建基因工程小鼠品系的技术

1988年：抑癌基因在癌症中发生突变，其为肿瘤病毒的靶点

1989年：报告了T细胞上嵌合抗原受体工程背后的技术创新

1990年：BRCA1突变与乳腺癌有关

1990年：特异性分子改变与癌症进展分期相关

1991年：肝癌中p53的特异性突变与环境致癌物暴露有关

1992年：开发了比较基因组杂交技术

1994年：正常干细胞变为癌症干细胞，是癌症的起源

1995年：微阵列技术被开发用于分子谱分析

1995年：SAGE（基因表达的系列分析）技术是分析基因表达谱的另一种方法

1995年：计算机引导技术推动了放射治疗

1997年：利妥昔单抗（美罗华）被FDA批准用于治疗对其他治疗耐药的B细胞非霍奇金淋巴瘤

1998年：证明RNAi knockdown技术

1998年：使用单克隆抗体（曲妥珠单抗，即赫赛汀）可显著改善晚期Her2阳性乳腺癌的生存期

1998年：人类胚胎干细胞首次生长

1998年：选择性雌激素受体调节剂可用高危女性乳腺癌的预防

1998年：达芬奇机器人手术系统是FDA批准的第一个用于普通腹腔镜手术的机器人手术系统

1998年：正电子发射断层扫描(PET)扫描仪被批准用于功能成像

1998年：PTEN是一种脂质磷酸酶

2000年：大规模平行签名测序方法发表

2001年：开发了第一种市售PET/CT扫描仪

2001年：FDA批准CyberKnife机器人放射外科治疗系统

2001年：FDA批准首个小分子激酶抑制剂伊马替尼，可有效治疗慢性粒细胞白血病

2001年：人类基因组序列草图公布

2001年：确定了抑制PD-1的两个配体

2002年：人类癌症中发现BRAF基因突变

2002年：I-SPY试验启动

2002年：过继性T细胞疗法的首次试验成功

2002年：FDA批准ibritumomab tiuxetan用于复发或难治性、低级别或滤泡性B细胞非霍奇金淋巴瘤患者的治疗

2002年：免疫检查点抑制剂启动首次临床试验

2002年：NSG小鼠是人类肿瘤移植的极佳模型

2003年：肥胖与癌症死亡率增加相关

2003年：建立对Myc有应答的靶基因数据库

2003年：FDA批准首个EGFR抑制剂

2003年：泛素-蛋白酶体途径抑制剂硼替佐米（万珂）获得加速批准

2003年：通过对酪氨酸激酶进行大规模突变分析，识别出癌症相关基因（包括NTRK和PIKCA）突变

2003年：部分抑癌基因的功能丧失是由于高甲基化

2004年：靶向表观遗传机制的first in class药物5-阿扎胞苷（维达莎）获批

2004年：FDA批准贝伐珠单抗（安维汀）用于治疗晚期结肠癌

2004年：人乳头瘤病毒(HPV)疫苗被开发用于宫颈癌的预防

2005年：首次发表人类基因组的单倍型图谱

2005年：小非编码RNA在肿瘤发生中发挥了作用

2005年：报告了EGFR T790M突变

2006年：癌症被描述为一个进化的、生态学的过程，了解了其克隆异质性

2006年：对乳腺癌和结肠癌的蛋白编码基因进行测序

2006年：癌症基因组图谱建立

2006年：过继T细胞转移新疗法

2006年：NCI（美国国家癌症研究所）TAlLORx乳腺癌试验启动

2007年：在非小细胞肺癌中发现ALK重排

2007年：提出“髓源性抑制细胞”这一概念

2008年：报道人类癌症的全基因组序列

2008年：使用血液中的循环DNA变化评估肿瘤负荷

2010年：基于患者活化免疫细胞的前列腺癌疫苗在临床试验中显示出了希望

2011年：描述了来源于人体组织的类器官

2011年：规律使用阿司匹林可降低几种癌症和远处转移的风险

2011年：首个治疗骨髓纤维化的药物芦可替尼（捷恪卫）获批，芦可替尼也是首个JAK1和JAK2抑制剂

2011年：BRAF抑制剂vemurafenib（Zelboraf）及其伴随诊断被FDA批准用于治疗BRAF V600E突变的黑色素瘤

2011年：过继性T细胞转移新技术使得2例慢性淋巴细胞白血病患者完全缓解

2011年：醋酸阿比特龙（泽珂）可减少雄激素生成，获批用于治疗转移性去势抵抗性前列腺癌

2011年：伊匹木单抗（逸沃）是一种靶向CTLA-4的单克隆抗体，被批准用于晚期黑色素瘤

2011年：单细胞测序用于研究肿瘤进化

2011年：30多年来第一个治疗霍奇金淋巴瘤的新药维布妥昔单抗（安适利）获批

2011年：FDA批准克唑替尼（赛可瑞）用于治疗ALK阳性NSCLC

2012年：研究发现CRISPR-Cas9是RNA引导的DNA内切酶

2012年：检查点抑制剂显示出戏剧性的临床试验结果

2012年：vismodegib（Erivedge）是首个获批用于基底细胞癌的药物，基底细胞癌是最常见的皮肤癌类型

2012年：描述了肿瘤内异质性，提示单次肿瘤活检的局限性

2012年：全基因组测序解释了单名患者对治疗的特殊应答

2013年：CAR-T细胞疗法在急性淋巴细胞白血病中获得完全缓解

2013年：氯化镭[223ra](Xofigo)获得FDA批准

2013年：CRISPR-Cas9适用于真核细胞的基因组编辑

2013年：微生物组有助于增强抗肿瘤免疫反应

2013年：T-DM1获批用于晚期Her2阳性乳腺癌

2014年：FDA批准奥拉帕利（利普卓）用于晚期卵巢癌

2014年：CAR-T细胞治疗在非霍奇金淋巴瘤中获得92%的缓解率

2014年：FDA批准首个靶向检查点蛋白PD-1的免疫疗法

2014年：贝林妥欧单抗（倍利妥）是FDA批准的首个双特异性T细胞衔接分子(BiTE)

2014年：液体活检是无创性筛查，可用于癌症早期筛查

2014年：免疫联合疗法得到显著的结果

2015年：提出“精准医疗”

2015年：NCI-分子分析治疗选择试验（NCI-MATCH）开放入组

2015年：FDA批准第一种溶瘤病毒疗法，talimogene laherparepvec(T-VEC，Imlygic)用于治疗部分黑色素瘤

2015年：FDA批准奥希替尼（泰瑞沙）用于治疗EGFR T790M突变阳性的NSCLC

2015年：达雷妥尤单抗（兆珂）是首个获批用于治疗多发性骨髓瘤的单克隆抗体

2015年：首个细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂获批用于癌症治疗

2015年：从哺乳动物基因组中提取体外致癌物暴露的突变特征

2016年：首个靶向Bcl-2蛋白的药物获批

2016年：NCl的基因组数据共享启动

2016年：FDA批准首个靶向PD-L1的免疫疗法

2016年：FDA批准首个液体活检检测

2017年：FDA批准首个嵌合抗原受体CAR-T细胞疗法

2017年：NCTN/NCORP Data Archive，NCI推出的III期临床试验患者数据库

2017年：开发了一种深度卷积神经网络（CNN），可以通过图像对皮肤癌进行分类

2017年：FDA批准首个选择性核输出抑制剂塞利尼索(Xpovio)

2017年：iRECIST作为用于肿瘤免疫治疗试验的疗效评估新标准

2017年：FDA批准首个不区分肿瘤来源，而是根据癌症生物标志物改变的抗癌疗法

2017年：FDA首次批准基于NGS技术的肿瘤多基因性能检测产品（MSK-IMPACT）

2018年：FDA批准了首个基于人工智能的软件来分析医学影像

2018年：首个免疫参数监测系统，可用于管理部分癌症患者的信息

2018年：FDA批准基于新一代测序的检测

2018年：微生物组被证明可以调节免疫检查点阻断疗法的应答

2020年：CRISPR-Cas9修饰T细胞用于治疗3名晚期癌症患者

2020年：FDA批准首个缺氧诱导因子-2α抑制剂用于治疗癌症

2020年：国际全基因组泛癌症分析发表

2021年：FDA批准了首个KRAS抑制剂

2022年：FDA批准首个基于T细胞受体的抗癌治疗药物用于治疗转移性葡萄膜黑色素瘤

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