2021年，细胞疗法领域新兴疗法和技术“百花齐放”，投融资热情也持续高涨。展望2022，医药魔方筛选了10家值得关注的细胞疗法公司供大家参考。
2021动向：细胞疗法领域全球IPO募资冠军（6.756 亿美元）总部位于美国西雅图的Sana Biotechnology是一家基因、细胞疗法明星公司，成立于2018年。公司专注于开发不会发生免疫排斥反应的通用型细胞疗法，以及利用融合（fusogen）技术，无需在体外进行基因工程改造，即可在患者体内直接将 T 细胞转化为 CAR-T 细胞的疗法。此外，公司还在开发能对不同细胞进行精准基因编辑的工具。
左：Sana正在开发融合技术，通过第一步，识别特定的靶膜，第二步，将融合体与靶膜拉到一起，从而促进融合，将各种有效载荷输送到特定细胞。右：利用人iPSC制造低免疫原性治疗性细胞。（来源：Sana招股书）
Sana由基于 CRISPR 核心技术改造 CAR-T 和TCR-T疗法的先驱Juno Therapeutics原班人马创办，并在成立两个月时，获得了一项来自哈佛大学许可的技术，其可以生产低免疫原性干细胞，从而为开发新型细胞疗法提供了原始材料，对提升细胞疗法的研究速度有很大帮助。公司管线潜在适应症广泛，涵盖肿瘤、肝脏相关遗传疾病、血红蛋白病（包括镰状细胞病和β地中海贫血）、糖尿病、中枢神经系统疾病、心血管疾病等。目前，这些管线均处于临床前研究阶段，预计2022年陆续进入临床研究阶段。2021年2月8日，Sana完成IPO，募资6.756 亿美元，成为“临床前生物技术公司有史以来规模最大的IPO”。事实上，Sana在2020年6月的首轮融资金额就达到了7亿美元，创下了细胞疗法领域的单笔最高融资记录。Umoja Biopharma总部位于西雅图，是一家临床前阶段公司，旨在利用其专有的集成技术在体内对免疫细胞进行重新编程，以创建用于治疗实体瘤和血液系统恶性肿瘤的下一代免疫疗法。自体CAR-T细胞疗法通常需要从患者体内收集T细胞在体外进行基因工程改造和扩增，整个流程耗时耗力。而Umoja的新一代整合免疫疗法技术平台，可以直接改造患者体内免疫细胞，使患者的免疫细胞可以直接识别并攻击肿瘤细胞，从而节省了体外培养时间与成本。 1）VivoVec体内递送平台：可以直接在患者体内产生抗癌的CAR-T细胞（VivoCAR-T），避免了此前“自体细胞疗法”复杂的体外细胞改造过程，同时降低了患者可能出现副作用的概率，比如细胞因子释放综合征。2）TumorTag靶向分子平台：经过两周T细胞在体内扩增后，患者接受TumorTag，该分子可与癌细胞结合，将它们标记为让VivoCAR-T细胞攻击的靶标，因此使用特定靶向分子可让CAR-T疗法靶向不同的癌症类型。3）RACR/CAR体内细胞扩增/控制平台：最后，患者接受PACR/CAR，可以通过在CAR-T细胞表面同时表达雷帕霉素激活细胞因子受体（RACR），让成功转染的CAR-T细胞的增殖受到外来药物的控制。整个过程就像在患者的身体内生成了一个“抗癌细胞大军”，然后向这支军队发送准确的信号，告诉它们应该如何杀死肿瘤细胞。 2021年6月15日，Umoja完成2.1亿美元B轮融资，所得将用于加速推进该公司体内基因工程CAR-T细胞免疫疗法，并建立内部制造能力，推进管线项目的发展，包括推动公司两个主要项目进入临床：用于表达叶酸受体的实体瘤的 TumorTag UB-TT170，以及用于 CD19+血液癌症的VivoVec UB-VV100。核心技术：iPSC衍生的CAR-iNK和CAR-iT细胞疗法2021动向：1.6亿美元C轮融资 + 2.11亿美元IPO总部位于美国费城的Century Therapeutics面向新兴的即用型同种异体细胞疗法领域，专注于同种异体、诱导多能干细胞（iPSC）衍生的CAR-iNK和CAR-iT细胞疗法。它是富士胶片株式会社子公司FCDI与Versant Venture 的合资企业，成立于2018年，并于当年与FCDI达成战略合作伙伴关系，共同研发用于癌症治疗的iPSC衍生免疫效应细胞。 2019年7月1日，Century走出隐身模式，获得了来自拜耳、Versant以及FCDI高达2.5亿美元的融资，用于推进其多项血液肿瘤和恶性实体瘤研究进入临床阶段。2021年3月，Century宣布完成1.6亿美元的C轮融资；6月，公司在纳斯达克正式上市，拟募资2.11亿美元。2022年1月，Century与百时美施贵宝（BMS）达成一项总额超30亿美元的研究合作和许可协议，以联合开发和商业化iPSC衍生的同种异体细胞疗法，计划用于治疗血液系统恶性肿瘤和实体瘤。Century在iPSC衍生疗法领域的大步向前或与其技术平台的5个关键要素有关：1）高效精准的基因编辑技术：提高基因组精确性与完整性；2）专有的ALLO-EVASION™技术：降低患者免疫排斥，有望重复给药；3）CAR与蛋白质编辑：针对肿瘤异质性和抗原缺失问题；4）通用型工程化iPSC前体：其无限自我更新能力的诱导多能干细胞（iPSC）技术能够降低新产品开发的设计投入，加速候选产品研发的迭代；目前，公司正在整合一系列同种异体iNK和iT细胞治疗产品候选产品，涵盖实体瘤和血液系统恶性肿瘤。所有候选产品均采用专有的Allo-EvasionTM技术，以避免宿主排斥反应，并可能提高临床应答的持久性。其中主要候选产品CNTY-101为iPSC来源的通用型CAR-iNK疗法，被改造为表达CD19 CAR、可溶性IL-15与EGFR安全开关。具体来说：1）使用Allo-EvasionTM技术删除β2M以消除HLA-1的表达，防止自体T细胞杀伤；加入HLA-E表达，以结合NKG2A，防止自体NK细胞杀伤；2）纳入稳态细胞因子IL-15，增加持久性和功能性；3）安全开关可允许通过注射西妥昔单抗的ADCC作用抹除表达EGFR的细胞，旨在必要时在体内快速清除细胞。
CNTY-101结构示意图（来源：Century）Century预计在2022年年中为CNTY-101（iNK，用于治疗B细胞淋巴瘤）提交IND。第二个候选产品CNTY-103（iNK）旨在治疗胶质母细胞瘤，预计在2023年上半年提交IND。第三个候选产品CNTY-102（γδiT）旨在进一步改善B细胞恶性肿瘤的治疗，计划在2023年下半年提交IND。第四个候选产品CNTY-104（iNK）正在开发用于治疗急性髓细胞白血病，预计将于2024年年中提交IND。2021动向：与百济神州达成合作 + 与Kite Pharma达成总额超23亿美元的合作 + 1.4亿美元新一轮融资Shoreline Biosciences成立于2020年，是一家总部位于加利福尼亚州圣地亚哥的生物技术公司，致力于用智能技术开发现货型、标准化、同种异体iPSC衍生的NK细胞和巨噬细胞免疫疗法，用于治疗癌症和其他严重疾病。该公司的核心细胞治疗平台能生产出优化的、功能齐全的免疫细胞同源群体，即通过对iPSC进行基因工程改造，生成一系列iPSC细胞系，它们可以在需要的时候扩增并且分化成为NK或者巨噬细胞，从而提供高度一致性的细胞疗法。这种方法跳过了自体细胞疗法复杂而耗时的细胞收集、基因工程改造和回输过程，减少了时间与成本。2021年6月，Shoreline接连获得吉利德旗下的Kite Pharma和百济神州的青睐，达成2项重要合作。6月9日，Shoreline宣布与百济达成合作协议，利用其iPSC-NK细胞技术和百济在恶性肿瘤领域的研究和临床开发能力，开发并商业化一系列NK细胞疗法；6月17日，Shoreline“牵手”Kite，共同开发治疗血液恶性肿瘤的同种异体候选疗法，Shoreline将获得预付款，并有资格获得总额超过23亿美元的额外付款，以及基于实现某些开发和商业里程碑的特许权使用费。时隔5月（2021年11月），Shoreline又宣布获得由汇桥资本（Ally Bridge Group）领投的1.4亿美元融资。所得款项将使Shoreline公司能够继续推进其专有iPSC平台的开发，该平台专注于开发下一代NK细胞和巨噬细胞疗法，以及创建有效且持久的NK细胞特异性CAR，可开关（switchable）的CAR-NK细胞接合器和巨噬细胞特异性CAR。5. Artiva Biotherapeutics
2021动向：与默沙东总额超18亿美元的合作 + 1.2亿美元B轮融资Artiva Biotherapeutics成立于2019年，总部位于美国加利福尼亚州，专注于开发和商业化治疗癌症的同种异体NK细胞疗法，其使命是为癌症患者提供安全且可即用的高效细胞免疫疗法。Artiva的NK细胞靶向疗法利用了NK细胞固有的抗肿瘤生物学和安全特性，这些疗法通过CAR、治疗性抗体联合疗法和基因编辑进行优化，以提高疗效。例如1）所有的CAR-NK产品都保持CD16的高表达，2）通过与单克隆抗体组合实现双靶向治疗。3）特异性基因编辑进一步提高了NK细胞在肿瘤微环境中的治疗活性，且在没有淋巴耗竭预处理方案的情况下潜在地提高了NK细胞在体内的持久性。来源：Artiva Biotherapeutics官网另外，Artiva的NK细胞平台结合了其合作伙伴GC LabCell（NK细胞生物学领域的领导者）开发的细胞扩增、激活和工程技术，该平台支持大规模生产、冷冻保存现货型同种异体NK细胞疗法。2021年1月28日，Artiva Biotherapeutics宣布与默沙东签订了全球独家合作和许可协议，利用其现货型同种异体NK细胞制造平台及专有的CAR-NK技术，开发针对实体瘤相关抗原的新型CAR-NK细胞疗法。根据协议条款，合作最初包括两个CAR-NK项目，第三个项目待选。如果所有药物均获得成功，那么Artiva最终可能获得超18亿美元的付款。2月26日，Artiva宣布完成B轮1.2亿美元融资，融资所得将用于推进其NK细胞疗法开发计划并扩大正在进行的研发活动。1）AB-101，一种与单克隆抗体结合使用的通用NK细胞疗法。Artiva计划今年将AB-101与抗CD20单克隆抗体（利妥昔单抗）联合用于治疗复发的难治性B细胞淋巴瘤。2）用于治疗HER2+实体瘤的新型HER2特异性CAR-NK细胞疗法AB-201和用于治疗B细胞恶性肿瘤的CD19特异性CAR-NK细胞疗法AB-202。计划2022年进入临床试验。2021动向：1.15亿美元C轮融资 + 3.04亿美元IPO + 与艾伯维达成3.4亿美元的合作总部位于美国加利福尼亚州的Caribou Biosciences是一家领先的临床阶段CRISPR基因编辑生物技术公司，由诺奖得主Jennifer Doudna博士联合创立于2011年。2021年7月22日，Caribou宣布将在纳斯达克通过IPO募集3.04亿美元。4个月前（3月3日），Caribou刚完成了1.15亿美元C轮融资，所获资金将用于推进其“现货型”免疫细胞疗法管线和下一代CRISPR技术平台的开发。而在此之前，Caribou已完成总额4100万美元的A、B轮融资。2月10日，Caribou还与艾伯维就利用下一代Cas12a CRISPR混合RNA-DNA（chRDNA）技术开发“现货型”CAR-T细胞疗法达成了一项3.4亿美元的合作。一般的CRISPR系统由切割DNA的核酸酶和引导核酸酶在特定位点进行切割的向导RNA分子组成，可发挥编辑目标基因组位点的功能。但CRISPR系统偶尔会发生脱靶编辑，这可能对细胞功能造成有害影响。Caribou开发的chRDNA是一种高度特异性的RNA-DNA混合向导分子，能引导比任何向导RNA分子都要精确的基因组编辑。Caribou正在将chRDNA与CRISPR酶协同使用来开发“现货型”CAR-T和NK细胞疗法。公司管线中进展最快的CB-010是一款CD19 CAR-T细胞疗法，目前正在复发难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤患者中进行临床Ⅰ期试验。CB-010也是第一个进入临床的“现货型”CAR-T细胞疗法，CAR-T细胞基因组中的PD-1被基因编辑技术破坏了，在临床前研究中，这一疗法也表现出了更持久的抗肿瘤活性。2021动向：细胞疗法领域国内IPO募资冠军（约4亿美元）科济药业是一家专注于治疗血液瘤和实体瘤的创新CAR-T 细胞疗法的本土创新药企。2014年成立至今，公司内部已开发多项新技术以及拥有全球权益的产品管线，以解决CAR-T 细胞疗法面临的重大挑战，如提高安全性、提高针对实体瘤的疗效、降低治疗成本。科济药业在CAR-T的布局上非常多样化，既有全球唯一获得IND临床试验许可的全球潜在同类首创Claudin18.2 CAR-T，以及全球潜在同类首创的GPC3 CAR-T，又有靶向热门靶点CD19、BCMA的CAR-T。除了具有强大竞争力的产品外，拥有先进的平台和技术也是科济药业的显著优势。例如:1）增强实体瘤疗效的下一代技术：CycloCAR (细胞因子和趋化因子负载的嵌合抗原受体)。CycloCAR-T细胞通过设计表达细胞因子IL-7和趋化因子CCL21，有望显著增强针对实体瘤CAR-T细胞的疗效。T细胞的募集、存活和增殖是CAR-T细胞疗法在实体瘤治疗中的重要限制。IL-7 作为一种细胞因子，可以增强CAR-T细胞的增殖和存活，而 CCL21作为一种趋化因子，可以驱动淋巴细胞和树突状细胞募集到肿瘤部位。
来源：科济药业官网
2）同种异体CAR-T平台：THANK（Target to Hinder the Attack of NK细胞）-uCAR。β2M基因通常被敲除以避免宿主T细胞对于同种异体CAR-T细胞的排异。但是，缺乏β2M基因的同种异体CAR-T细胞会被宿主的NK细胞排异，导致同种异体CAR-T细胞的增殖和持久性降低。为了解决这个问题，一种识别NK细胞表面蛋白-NKG2A的CAR被装载到同种异体CAR-T细胞中，以阻止宿主NK细胞的攻击，这就是THANK-uCAR 技术。研究数据表明，在NK细胞存在的情况下，THANK-uCAR T细胞比TCR/β2M双敲除同种异体T细胞能更好地存活和增殖。
来源：科济药业官网
此外还有Combo-CAR技术，探索CAR-T疗法与其他疗法的最佳组合，通过克服敌对的肿瘤微环境来提高CAR-T细胞疗法的疗效等2021年6月18日，科济药业成功登陆港交所，IPO募资总额约4亿美元， 是2021年细胞疗法领域国内IPO融资最高的企业。在IPO前，公司累计融资超2.7亿美元。并且，截至IPO前，科济药业已在中国、美国和加拿大获得7项CAR-T疗法的临床试验许可，在中国所有CAR-T公司中排名第一。2021动向：与基因泰克达成可能超30亿美元合作 + afami-cel关键性积极II期试验数据公布Adaptimune是T细胞受体（TCR）T细胞疗法领域的领导者，目前正在进行3种全资拥有的SPEAR T细胞（ADP-A2M4、ADP-A2M4CD8和ADP-A2AFP）在多种实体瘤适应症中的临床试验。SPEAR，即特异性肽段增强亲和力受体，是Adaptimmune独有的TCR-T细胞疗法平台。TCR是T细胞表面特异性识别抗原和介导免疫应答的受体，自然产生的TCR难以识别癌蛋白，这是因为癌蛋白与体内的其他“自身蛋白”非常相似。SPEAR首先鉴别出癌细胞特有的HLA展示的抗原片段，然后筛选出与这一抗原片段结合的TCR并且对它们进行进一步的基因工程改造，增强TCR与抗原片段的亲和力，从而提高对T细胞的激活。
2021年9月7日， Adaptimmune宣布已与罗氏集团（Roche）旗下基因泰克（Genentech）达成战略合作和许可协议，开发和商业化同种异体细胞疗法，治疗多种肿瘤适应症。合作包括两方面：1）开发针对多达5个共享癌症靶标（shared cancer targets）的同种异体T细胞疗法，2）开发个性化同种异体T细胞疗法。其中Adaptimmune将负责利用其iPSC衍生的同种异体平台产生T细胞，开发临床候选物。基因泰克将负责TCR和随后的临床开发和商业化。根据协议条款，Adaptimmune将在五年内收到1.5亿美元的预付款和1.5亿美元的额外付款。此外，还可能有资格获得总价值可能超过30亿美元的研究、开发、监管和商业里程碑付款等。2021年11月11日，Adaptimmune在2021年结缔组织肿瘤学会（CTOS）年会上宣布，其TCR-T细胞疗法afami-cel在治疗晚期滑膜肉瘤或黏液样圆细胞型脂肪肉瘤（MRCLS）的关键性SPEARHEAD-1试验（II期）中获得积极结果。这些数据将被用于支持afami-cel明年的生物制品许可申请（BLA）的递交。9. Sonoma Biotherapeutics
总部位于南圣弗朗西斯科和西雅图的Sonoma Biotherapeutics专注于Treg细胞疗法的开发。自2019年成立以来，该公司已筹集了超过3.35亿美元。
Sonoma的创始团队在免疫耐受和Treg生物学领域享誉世界。其中Jeff Bluestone博士和Qizhi Tang博士开创了自身免疫性疾病和器官移植中的过继性Treg细胞疗法。Bluestone还因发现新一代癌症免疫疗法CTLA-4靶点而闻名。Alexander Rudensky博士和首席科学官Fred Ramsdell则共同发现了Treg发育和发挥功能的关键转录因子——FOXP3。2021年8月4日， Sonoma宣布完成2.65亿美元的超额认购B轮融资，收益将用于推动其Treg治疗平台和新型效应T细胞（Teff）调节生物制剂进入临床，以治疗多种严重自身免疫和炎症性疾病，并进一步投资和扩大制造业务，以支持初始临床研究的产品供应。该融资也是2021年细胞疗法领域融资TOP2。2021动向：完成其CAR-M疗法CT-0508首例患者给药总部位于宾夕法尼亚州费城的临床阶段生物制药公司CARISMA Therapeutics孵化自宾夕法尼亚大学，致力于开发工程化巨噬细胞的分化和专有细胞治疗平台，这些细胞在先天性和适应性免疫应答中起着关键作用。公司的创始团队包括CAR-T细胞领域的知名专家，宾大Perelman医学院细胞免疫疗法中心血液肿瘤学教授Saar Gill和Michael Klichinsky博士。该公司的技术平台主要建立在Klichinsky博士的论文上，Gill和Carl June是该研究的指导教授。2021年3月18日，CARISMA宣布已在I期多中心临床试验（NCT04660929）中完成其CAR-M疗法CT-0508首例患者给药。CT-0508是一种HER2靶向的CAR-M疗法。这项临床试验代表了基因治疗发展的一个关键里程碑，因为这是首次将CAR-M疗法用于人体研究。巨噬细胞根据来源不同、分化不同与肿瘤的关系复杂。肿瘤相关巨噬细胞更多是与肿瘤增长相关，而有些巨噬细胞具有肿瘤杀伤活性。CT-0508在体外转染识别HER2的抗体、并控制在诱导炎症的M1表型，与肿瘤HER2结合后会激活CAR-M、释放激活细胞因子，令肿瘤微环境由冷变热。CT-0508临床前研究中显示，不仅对HER2阳性肿瘤有效，而且对HER2阴性的肿瘤也有杀伤作用，功能上类似原位肿瘤疫苗。2022年1月10日，Moderna与Carisma共同宣布，双方达成一项合作协议，将结合 Carisma 的工程巨噬细胞技术与 Moderna 的 mRNA 和脂质纳米颗粒（LNP）技术来开发体内 CAR-M 疗法，专注于癌症免疫治疗。根据协议，Carisma 将获得 4500 万美元的预付款和 Moderna 价值 3500 万美元的投资，也将有资格获得开发、监管和商业里程碑付款。Carisma 将负责药物发现和优化，Moderna 将负责合作产生的任何临床开发和商业化。