Septerna：GPCR药物研发颠覆者，诺奖得主的下一程

创新是生物医药领域发展的命脉。如何将一项创新技术、一个创新靶点转换为一类创新疗法是科学界、产业界、投资界共同探讨的命题。根据医药魔方PharmaInvest数据库，过去几年，每年都有数百家致力于各类创新疗法开发的公司在资本的支持下开启新药研发征程，且这种创新驱动的新药研发热潮在未来几年，甚至几十年有明显的延续之势。 医药魔方《创星》栏目，根据PharmaInvest独有的评分系统，筛选最值得关注的一批“创新之星”，从科学基础、技术优势、研发潜力等多个维度，洞悉新锐公司获资本青睐的原因，同时，也将总结同领域的全球竞争概况，辅助国内创新药同行的决策判断。

G蛋白偶联受体（GPCRs）作为一种药物靶标目前已被用于广泛研究，并且已被证明是迄今为止最多产的药物靶标类型。GPCR家族是真核生物中最大的蛋白质超家族，在人体内共有800多个成员。目前估计约有700多种获批药物靶向GPCR，约占所有获批药物的三分之一，并涵盖了所有主要的疾病领域。

GPCR在细胞信号转导过程和药物开发中具有重要地位，解析GPCR的立体结构对于研究GPCR的信号转导机制与相关的药物设计具有重要意义。然而，针对GPCR的结构解析并非一件易事，科学家们在GPCR的结构解析上做了大量的研究工作。

在过去几十年的时间内，Robert J. Lefkowitz和Brian K. Kobilka等科学家通过坚持不懈的努力，极大地丰富了我们对GPCR的了解与认识。2012年的诺贝尔化学奖颁给了Robert J. Lefkowitz和Brian K. Kobilka，基于他们在GPCR领域的突出贡献。

2012年诺贝尔化学奖得主Robert J. Lefkowitz（左）和Brian K. Kobilka（右）

Robert J. Lefkowitz是现代GPCR研究的奠基人，他开创了利用放射性配体研究受体功能的先河，证实了受体的存在，提出并证实了受体-G蛋白-腺苷酸环化酶（adenyl cyclase，AC）三元复合模型理论。1986年，Lefkowitz又成功克隆出β2肾上腺素受体（β2AR），这也是第一个被克隆的GPCR[1]。同时，Lefkowitz教授与其团队发现，β2AR与视紫红质在结构上相似，均通过与G蛋白偶联发挥功能，从而提出GPCR可能是个大家族，这一里程碑式的发现开启了现代GPCR信号通路的研究。Lefkowitz教授为GPCR的现代研究做出了十分突出的贡献，并且他的实验室走出了多个GPCR领域非常优秀的科学家，其中也包括2012年诺贝尔化学奖的另一位得主Brian K. Kobilka。

2022年1月27日，由Lefkowitz教授与Third Rock Ventures联合创立的一家专注于发现与开发以GPCR为靶点的新型小分子药物的生物技术公司—Septerna宣布完成1亿美元的A轮融资。该轮融资是由Third Rock Ventures领投，BVF Partners、CasdinCapital和Logos Capital等机构参投。

Septerna是由世界级的药物开发团队与GPCR领域的专家组建而成，Lefkowitz目前是美国杜克大学医学中心医学教授、生物化学教授，美国霍华德休斯医学研究所的研究人员。Septerna的联合创始人兼首席执行官Jeffrey Finer是Third Rock Ventures的风险合伙人，参与创建孵化了多家生物技术公司，拥有超过30年的研究、临床和商业化经验。

Septerna公司具有专有的Native Complex™技术平台，可通过使用新的筛选技术和基于结构的药物设计来实现工业化的药物发现。

由于GPCR的复杂性与跨膜特性使其难以在细胞外分离，并且GPCR激活过程的每一步都涉及微妙的构象变化，这些变化历来难以在细胞外复制，因此极大地限制了许多现代药物发现技术的应用。Septerna所建立的Native Complex™平台能够实现在细胞外构建一个配体-GPCR-转导蛋白的三元复合物，再现GPCR的自然结构、功能和动力学。并且Native Complex™平台是一个模块化组件，不同的转导蛋白和配体的组合能够为每个GPCR构建多个不同的状态。

Septerna具有创建Native Complexes™的工业化流程（视频来源：Septerna）

Septerna的技术有能力创建一系列GPCRs 的Native Complexes™（视频来源：Septerna）

Septerna整合了现代药物发现工具，结合冷冻电镜与计算机筛选技术，筛选合适的GPCR配体结构，从而首次实现真正的基于结构的药物设计。这种模块化的流程能够极大地拓展针对GPCR的药物开发领域，实现在整个GPCR家族中发现小分子药物，包括以前难以成药的GPCR靶点，通过药物以不同的形式来影响GPCR的信号传导，包括激动剂、拮抗剂、变构调节剂与偏向调节剂等。同时，Septerna将继续探索GPCR的作用机制，以发现和开发更多有效的治疗方法。

目前，Septerna的产品管线主要侧重于将其药物开发技术应用于已经过充分验证的GPCR药物靶点，管线进展均处于临床前开发阶段。

Septerna研发管线（来源：公司官网）

近几年来，GPCR领域出现了不少新的公司，同时也受到了资本市场的关注。医药魔方PharmaInvest数据库显示，2021年GPCR领域共有5家企业完成融资，累计融资金额超3亿美元，其中包括一家已于2021年3月在纳斯达克上市的海外企业Longboard Pharmaceuticals。该领域也有多家国内企业宣布融资消息，其中最引人关注的当属硕迪生物，该公司在2021年10月完成了1亿美元的B轮融资，赢得BVF Partners、礼来亚洲基金、泰福资本、F-Prime等多家知名机构的青睐。我们预计在未来，GPCR领域会出现更多优秀的企业，也会有更多知名的机构与科学家联合创业，真正开启GPCR药物的黄金时代。

近3年GPCR领域部分融资案例

数据来源：

参考资料：

[1] DixonR A F , Kobilka B K , Strader D J , et al. Cloning of the gene and cDNA formammalian |[beta]|-adrenergic receptor and homology with rhodopsin[J]. Nature,1986, 321(6065):75.

[2] 王靖,徐芳,杨孔.G蛋白偶联受体研究进展[J].西南民族大学学报(自然科学版),2020,46(06):563-570.

[3] 肖晗,张幼怡.G蛋白偶联受体的探索之路—记2012年诺贝尔化学奖得主Robert J.Lefkowitz和Brian K.Kobilka[J].中国科学:生命科学,2012,42(12):1018-1030.

[4] https://septerna.com/

[5]https://www.businesswire.com/news/home/20220127005302/en/Septerna-Launches-With-100-Million-Series-A-Financing-to-Expand-the-Frontier-of-GPCR-Targeted-Medicines-Using-the-Native-Complex%E2%84%A2-Platform-%C2%A0

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