2022里程碑靶点：FLCN、CIDEB、ASGR1

2021年底，医药魔方Pro推出了《100个新靶点》年度盘点特别企划文章，受到了读者的广泛关注。转眼2022年接近尾声，今年我们依旧会为大家分享值得关注的100个新靶点，部分里程碑靶点搭配机制图抢先看。 

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)仍然没有有效的治疗方法。4月15日，发表在Science杂志上的一篇论文中，来自宾夕法尼亚大学等机构的科学家们发现，在小鼠中通过删除RagC/D鸟苷三磷酸酶激活蛋白folliculin (FLCN)选择性抑制mTORC1信号，能够促进肝脏中转录因子E3 (TFE3)的激活（不影响其他mTORC1靶点），使小鼠免受NAFLD和NASH的危害。疾病保护由TFE3介导，它既能诱导脂肪消耗，也能抑制合成代谢脂肪的生成。科学家们认为，这些数据表明，选择性抑制mTORC1是治疗NASH和NAFLD的潜在方法。

7月28日，Regeneron Genetics Center LLC (RGC) 的科学家们在发表于NEJM上的一篇论文中称，他们发现了CIDEB基因中罕见的基因功能缺失突变，其与包括非酒精性脂肪性肝炎 (NASH) 和肝硬化等严重肝脏疾病的实质性保护有关。

RGC对5个祖先群体和多个队列（包括UK Biobank和 Geisinger Health System MyCode队列）中超过54万人的外显子进行了测序。通过分析这些遗传数据，研究人员发现，CIDEB基因两个拷贝中的一个携带功能缺失突变的个体，其非酒精性肝病的风险降低约53%，非酒精性肝硬化的风险降低约54%。因此，通过阻断CIDEB表达或功能，有效模拟这些保护性突变的疗法可能有助于预防或治疗NASH和其他形式的肝病。

推荐阅读：NEJM | 再生元发现预防NASH、肝硬化等肝病新靶点——CIDEB

高浓度胆固醇引发的心血管疾病越来越多，降脂是预防和治疗心血管疾病的必要手段。8月3日，中国科学院院士、武汉大学生命科学学院、泰康生命医学中心教授宋保亮实验室在Nature发表论文，揭示抑制ASGR1蛋白促使胆固醇外排入胆汁，进一步通过粪便排出机体，从而降低血液和肝脏脂质水平，对动脉粥样硬化和脂肪肝有明显疗效。研究人员研发了ASGR1的中和抗体，该抗体可以有效促使胆固醇外排，并和他汀及依折麦布有良好的协同降脂效果。

很多疾病如心血管疾病、脂肪肝和神经退行性疾病等的发生，都与胆固醇的堆积密切相关。这项研究工作为研发促使胆固醇外排的降脂药物奠定了重要基础。

推荐阅读：宋保亮院士团队Nature发文：不一样的降脂策略！抑制ASGR1，让胆固醇排出体外

参考资料：

[1]重磅！宋保亮实验室发现促使胆固醇外排而降脂的新策略 最新研究成果在Nature《自然》发表（来源：武汉大学生命科学学院）

填写调研问卷 赢好礼

感谢陪伴 期待反馈

扫描二维码，提出宝贵建议