hLife Letter | HSV-1 gB-中和抗体复合物结构揭示疱疹病毒潜在广谱中和结构域

论文亮点

本研究首次解析单纯疱疹病毒1型（HSV-1）gB与中和抗体复合物结构，提示疱疹病毒gB的DII结构域存在序列和结构上高度保守的抗原表位，为疱疹病毒广谱药物和疫苗研发提供重要的靶标。

论文导读

2023年12月22日，中山大学肿瘤防治中心曾木圣、孙聪研究团队联合南方科技大学刘铮研究团队在hLife发表题为“The structure of HSV-1 gB bound to a potent neutralizing antibody reveals a conservative antigenic domain across herpesviruses”的文章。本研究解析了HSV-1 gB与中和抗体D48的3.04 Å分辨率冷冻电镜结构，并通过结构和序列比对分析发现了gB DII domain在疱疹病毒家族中是一个结构和序列上广泛保守的结构域，并在融合前-融合后构象中均展示抗原表位，是理想的疱疹病毒广谱药物和疫苗靶标。

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人类疱疹病毒包括α、β和γ亚科，它们是一类广泛流行的DNA包膜病毒，可在人体内建立终身潜伏感染，并引发多种疾病。其中，HSV属于α疱疹病毒，人群广泛感染并引起口唇疱疹或生殖器疱疹等症状。而长期以来，包括单纯疱疹病毒在内的疱疹病毒家族都未有针对性的治疗药物。作为一种包膜病毒，HSV拥有一系列的糖蛋白参与病毒的识别、黏附和感染过程，其中，gB作为病毒融合蛋白介导病毒与宿主膜融合，并在整个疱疹病毒家族中高度保守。因此，gB是理想的抗病毒药物或抗体靶标，揭示HSV gB的中和表位不仅对研发单纯疱疹病毒药物具有重要价值，更会为具有跨疱疹病毒抗病毒活性的治疗药物和预防性疫苗设计提供参考。而长期以来，HSV缺乏中和抗体表位信息，使得研究人员无法进一步针对单纯疱疹甚至整个疱疹病毒家族设计抗体药物和疫苗设计靶标，也难以发现跨疱疹病毒的广谱中和表位。

本研究成功利用293F表达系统纯化HSV-1 gB与D48 Fab复合物，并通过体外结合和中和验证D48抗体能够通过结合gB高效中和HSV-1病毒感染（图1B和1C）。随后通过冷冻电镜解析了HSV-1 gB与D48的3.04 Å分辨率结构（图1A），结构显示HSV-1 gB包括五个不同的结构域（图1D），而D48 Fab主要与DII结构域结合（图1E和1F）。其中，D48轻链的LCDR1、LCDR3和FR2的R418、D422、N430、H433和Q438位点均发现与DII有极性相互作用（图1H），并且这些关键位点的丙氨酸突变均显著降低了HSV-1 gB与D48的相互作用（图1G）。

图1 HSV-1 gB-D48抗体复合物结构及其与HCMV、EBV中和抗体结合模式对比

在获得HSV-1 gB中和抗体高分辨率的复合物结构后，研究团队平行比较了HCMV和EBV gB的中和表位，发现HCMV中和抗体SM5-1与EBV的中和抗体3A3也均结合gB的DII结构域（图1I）。进一步通过多序列比对人类疱疹病毒家族的其他gB的DII结构域，发现其具有跨疱疹的保守特性，且已发现抗体的结合足迹尚无结合在结合保守残基上的，提示具有泛疱疹中和活性的抗体极有可能存在并有待发现(图1J)。此外，gB是一类病毒融合蛋白，其融合状态对于抗原表位暴露具有重要的影响，研究团队通过将HSV、HCMV和EBV gB的DII结构域与抗体复合物的结构与对应的已解析或预测的融合前构象gB进行结构比对，获得了融合前构象gB与相应抗体结合的重组结构（图1K），显示DII结构域在融合前构象在结构上依旧能够结合中和抗体，表明DII在融合前后均呈现了保守的抗原表位展示模式。

总而言之，本研究通过解析HSV-1中和抗体结构复合物，创新地提出了疱疹病毒家族gB DII结构域是一个广谱保守的中和表位结构域并在融合前-融合后构象中均暴露抗原表位，将为泛疱疹病毒广谱药物和疫苗开发提供重要参考。

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作者简介

孙聪  博士后

第一作者

机构：中山大学肿瘤防治中心

研究方向：疱疹病毒疫苗和药物研发以及病毒感染机制研究

刘铮  教授

通讯作者

机构：南方科技大学

研究方向：生物大分子冷冻电镜结构解析

曾木圣  教授

通讯作者

机构：中山大学肿瘤防治中心

研究方向：EB病毒感染机制及药物和疫苗研究

引用格式：Sun C, Yang JW, Xie C, et al. The structure of HSV-1 gB bound to a potent neutralizing antibody reveals a conservative antigenic domain across herpesviruses, hLife, https://doi.org/10.1016/j.hlife.2023.12.004.

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