" 作者｜尹莉娜来源｜财健道（ID：ArtofWealthandHealth）文 | 尹莉娜编辑 | 杨中旭今日（10月12日），美国生物制药企业默沙东(MRK.US)宣布，已向美国FDA提交新冠治疗药物 Molnupiravir （暂时中文译名为“莫纳匹拉韦”）的紧急使用授权申请。
根据几天前公布的III期研究结果，莫纳匹拉韦用于治疗轻度至中度新冠肺炎成年患者，可将感染者的住院和死亡率降低50%。与此同时，莫纳匹拉韦是一种小分子药物，这意味着，全球首个口服新冠治疗药物可能即将问世。这一消息对全球的振奋程度，几乎不亚于一年前（2020年11月），美国辉瑞公司(PFE.US)公布其新冠mRNA疫苗能有效阻止90%的感染之际。默沙东与辉瑞，是全球顶尖的跨国制药巨头，也是研发投入TOP5的创新药企业。2020年，默沙东研发投入136亿美元，全球排名第二，比上年增长37%，占销售额比重28.3%；辉瑞研发投入94亿美元，全球排名第五，研发占比22.4%。但有趣的是，疫情中最具突破性的重磅药物与疫苗，均来自上述两家巨头的产品引进，也就是当前备受国内市场争议的License-in（许可引进）模式。在欧美医药市场，License-in是一种司空见惯的合作方式，Big pharma与Biotech通过这种方式成就重磅药物的佳话屡见不鲜。但在国内，License-in却时常被贴上“资本造富捷径”“风口上的猪”等标签，其具体差异在哪？默沙东License-in的新冠口服药即将上市之际，国内License-in模式的明天，又将走向何方？第一款新冠mRNA疫苗&口服药
皆为License-in的产物医药历史上，一款重磅药物横空出世，从此改写一家制药企业命运的传奇，并不罕见。辉瑞与德国BioNTech合作开发引进的mRNA疫苗，便一举影响了两家药企的发展走向。BioNTech从一家名不见经传的biotech，成为市值一度突破千亿美金的明星药企，疫情期间其股价从最初的30美元一路暴涨，最高曾超过330美元。而辉瑞也因此重归“霸主”地位。其2021半年报显示，mRNA疫苗上半年销售额高达113亿美元，成功帮助辉瑞在时隔多年后，重返全球医药企业营收第一。8月，美国FDA通过了辉瑞疫苗的第3剂紧急使用授权申请，辉瑞方面当时预计，mRNA新冠疫苗全年营收将达到335亿美元。再来看此次默沙东引进研发的新冠口服药莫纳匹拉韦，其一旦上市，很可能将再次书写mRNA疫苗的“神话”。默沙东作为全球疫苗龙头之一，在新冠mRNA疫苗折戟，其两款产品的早期临床试验均无法产生足够的免疫效果，最终不得不停止研发，但却出乎意料地在小分子口服药方面开花结果。据业内保守预测，获批后，默沙东莫纳匹拉韦的年销售额将超过50亿美元。而默沙东新冠口服药的合作方，Ridgeback Biotherapeutics，则是一家成立于2016年的新兴Biotech，目前尚无产品获批上市，仅有两款在研产品进入临床后期。根据Drug Discovery Today（《今日药物开发》）今年9月发表的论文，一项基于超16万个统计数据的分析显示，14家全球药物研发领先企业，在1999年-2018年的20年间，研发出270个新分子实体（NME），而其中41%来源于并购，19%来源于药品许可，40%来源于专利研究。也就是说，并购与许可引进等外部创新，在医药研发中发挥着六成以上的重要作用。国内VIC模式下的License-in
“遍地是药王，短暂又辉煌”但在国内，License-in在当下却成为一个意味复杂的词汇，甚至时常被贴上“资本造富捷径”“风口上的猪”等标签。9月17日，上交所科创板上市委发布公告：“上海海和药物研究开发股份有限公司(首发)：不符合发行条件、上市条件和信息披露要求。”问题出在，海和药物“已开展二期以上临床试验的核心产品均源自授权引进或合作研发”，上交所要求其说明，“发行人是否独立自主对引进或合作开发的核心产品进行过实质性改进且未对合作方构成持续技术依赖。”海和药物董事长系中科院院士丁健，公司成立于2011年，与百济神州、君实生物等创新药企业属同一时期创立，但自成立以来，海和药物共计开展了19个项目，18个均为授权引进或合作研发，且均未步入商业化。时隔5天，9月22日，上海吉凯基因科创板IPO同样被一纸回绝。据统计，这是2021年以来，第8家赴科创板上市被拒的生物医药企业。上述企业被拒的共同原因，就是“产品管线依赖License-in，研发与科创含量不足”。而这些企业，诸多都采用近年来在国内盛行的VIC，模式起家。VIC，即风险投资（Venture Capital）+知识产权（Intellectual Property）+医药研发外包（CRO）。其中的“I”，则主要来自于从国外药企快速License-in。这样的模式曾经跑出再鼎医药(09688.HK)、云鼎新耀(01952.HK)等多个本土明星企业。例如，再鼎医药成立3年多后便成功赴美上市，随后又登陆港股，用3年时间创下千亿市值。但在国内VIC模式的火热背后，一个关键前提被忽略——事实上，License-in并非想象中那样想做就做，恰恰相反，其成功具有很高的门槛。首先在于临床价值。在对项目进行源头挑选时，要具备能够找到和判断高临床价值药物的能力。正如复星医药和辉瑞，都迅速在疫情初期，果断向BioNTech伸出合作的橄榄枝。在疫情之外，高临床价值药物的License-in也具有重要意义。早年间，进口新药通常晚于境外获批9年左右才进入中国，经过药监部门对新药审批的一系列改革，这一时间差缩短至5-6年。通过License-in模式引进国外先进产品，中外市场同步开发，可进一步大大消减时间差，意味着从国外上市的新药能够第一时间进入国内市场。其次是商业价值。药企能否收回License-in付出的成本，还要看药物的市场回报。对于中国市场而言，医保仍是最强势的主要支付方，因此能否推动药物进入医保，抑或是创新探索医保外市场，都极大考验引进方的准入和销售能力，这是在药物引进初期就要考虑和评估的重点。第三是临床开发能力。在至关重要的医药研发（R&D）领域, License-in帮助企业跳过了源头发现（Reaserch）的难题，但依然逃不过临床开发（Develop）的考验。“License-in 与其说是一种商业模式，不如说是一种途径。”广州领晟医疗创始人宋燕曾提出，License-in并非没有准入门槛，对公司的人脉、资源、资金、销售能力、研发能力、选优能力都提出了相应的要求。License-in永不会止步
但狂欢的主角正在改变技术本身是中性的，关键在于运用技术的人出于何种目的。这句话在Lisence-in模式上同样适用。问题在于，运用这一模式的出发点，以及是否具体真正落地的能力。在业内，VIC模式曾被比作永动机——拥有高层次学历背景和人脉的生物医药人才，拿着投资人的钱，左手买项目（License-in），右手讲故事（企业估值），经历一级市场天使轮到Pre-IPO各轮融资，每一次融到的资本再用来继续“买买买”，做大估值，进而再争取纳斯达克、港股、科创板3地轮番上市，循环往复。然而，当一个个飞驰的轮子疯狂地旋转起来，人们才开始反思，永动机真的存在吗？VIC企业IPO后，资本成功退出，创业者财务自由，但后续股价一路下行甚至破发的局面，正越来越多。可谓“遍地是药王，短暂又辉煌”。可以看到，国内License-in模式的最佳代表再鼎医药，开始“旗帜鲜明”地走上“自研+引进”双轮驱动的道路。当国内最初的“吃螃蟹的人”已然开始积极转型，那些刚刚入场的“新手玩家”，还能踏着相同的路径，复制前人的辉煌吗？一方面，无论License-in引进项目，还是CRO研发外包，二者市场价格都在随着市场的狂欢而水涨船高。2019年以前，国内的创新药项目引进交易集中在1亿美元以下，2019年的平均首付款为1510万美元，但近三年来，交易金额突飞猛涨，1亿美元以上交易有17笔，占比超过60%。另一方面，国内传统制药企业对License-in的青睐正在抬头。今年8月，国内“医药一哥”恒瑞医药，先是斥资14亿人民币引进大连万春布林的First -in-class新药GEF-H1激活剂普那布林，而后又以3000万美元（折合约2亿人民币），获得天广实第三代CD20单抗MIL62在中国地区的独家商业化权益。短短10天内，恒瑞医药罕见地“砸出”16亿人民币。而在2021年以前，据《财健道》不完全统计，恒瑞医药成立数十年来，引进的创新药BD合作仅有4项，且分散于癌症、抗感染、眼科等不同疾病领域，并无固定章法。10月，恒瑞医药又“挖来”外籍高管Josehf E. ，其任首席医学官（CMO），负责公司在欧美区域的药品开发和医学事务。Eid博士此前曾在罗氏、默沙东、百时美施贵宝等药企任高管职位。恒瑞的这一转变，意味着其自身将更加开放，从仅靠自研转向注重BD；而对竞争对手，特别是VIC模式的初创企业来说，更意味着，“狼来了”，为数不多的优质项目将进一步被巨头瓜分。原因正如前文所述，License-in一款产品能否成功，不仅在于源头上对优质药物的发现，还在于引进后临床开发与商业化销售的能力。关于销售能力，显然无需多言。而在临床开发上，北极光创投执行董事宋高广在接受《财健道》采访时曾谈到，“大药企往往会比小药企做得更快一些，在许多方面大药企占据更大优势。在前期的研发上大家可能差别不大，但药品进入到临床以后，大药企的公关能力、与医生产生的黏性、未来跟客户的联系，往往会比小药企强。”而早在两年前，知名免疫学家、原国家新药咨询委员朱迅教授则提出预判：在VIC模式“走红”之后，未来VICP（VC+IP+CROs+Pharma）模式将成为主流，即VIC模式的Startup创新型公司做完临床前和早期的试验后，接下来更复杂的后期试验和商业推广，由大的pharma制药企业接力完成。深耕行业数十年，并曾身兼多重身份的朱迅，曾多次强调一个观点——中国医药创新的关键在于打破昨天的逻辑。而对于今天的医药行业来说，License-in模式永不会止步，但狂欢的主角，正在转移。（作者系《财经》研究员，实习生张羽岐对本文亦有贡献）[1]License-in模式下，在A股上市为何存在障碍的思考与分析，高禾投资，2021.08
[2]2020 年新药审评：临床需求为导向，创新引领主旋律，GBIHealth，2021.2
[3]License in存在“准入门槛”，企业应练好基本功，生辉，2020.10
[4]朱迅：中国医药创新的关键在于打破昨天的逻辑，贝壳社，2020.07