张道龙：现在是充满希望的医学进步时代 || 渡过

Original 张进ZJ 渡过 2022-06-07

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【编者按】7月22日，本公号发表《对话陆汝斌》一文，迅即引发诸多争议和讨论，如：如何看待神经递质理论？该理论对于抑郁和双相的诊疗有何意义？双相目前是否被过度诊断？双相能否用抗抑郁药？如何看待抑郁和双相诊疗指南？如何既遵循指南，又不被其束缚？等等。

为了把自发讨论引入专业化轨道，近日我采访了张道龙教授。

张道龙，美中心理文化学会（CAAPC）创始人。1990年于哈尔滨医科大学获得硕士学位后去美国进修，毕业于美国芝加哥大学精神医学系。他是美国为数不多获得ABPN（美国精神、神经病学院文凭），并从事EAP（员工帮助计划）工作和心理咨询的华人精神科医生。美国目前使用的最新《精神障碍诊断与统计手册》（即《DSM-5》），就是由张道龙医生主译并引进中国的。

就上述问题，张道龙医生结合其个人行医实践，作了坦率的回答。以下是采访实录。

神经递质理论仍是主流学说，尚待丰富发展

张进：在精神医学领域，神经递质理论曾经被广泛认可。但近些年，越来越多的研究表明，神经递质理论并不能完整准确地解释精神疾病现象。对此你有何看法？神经递质理论过时了吗？它对于当前的抑郁和双相诊疗是否还有价值？

张道龙：到目前为止，神经递质理论仍然是主流学说。神经递质理论认为，三种单胺类神经递质，即五羟色胺、去甲肾上腺素和多巴胺都和抑郁有关，这是正确的。大量实证研究也表明，如果动物体内这三种递质偏低，就会表现为抑郁。

后来，由此相关性出发，研究人员研发出工具药，其中最有名的就是氟西汀。氟西汀是五羟色胺再摄取抑制剂，经大量临床试验，患者服用氟西汀后，其抑郁和焦虑程度确实降低了，从而证明五羟色胺和抑郁焦虑情绪确实有相关性。

不仅仅氟西汀，近几十年全球的临床实践证明，不管是SSRI类的五朵金花，还是SNRI类的文拉法辛、度洛西汀，还有安非他酮等，以及单胺氧化酶抑制剂，都有良好的抗抑郁效果。所以可以说，神经递质理论是有着非常牢固的理论基础的。

当然，如果说，所有抑郁都是这三种递质降低引起的，只要补充这三种递质，就能治好抑郁——那还不能这么简单地下结论。

张进：也就是说，神经递质和抑郁确实有相关性，但不是直接因果关系？

张道龙：关系错综复杂。比如，五羟色胺与情绪紧密相关，但它在人体不同部位起的作用也不同。在肠道里，五羟色胺和水盐代谢有关，所以用氟西汀会造成腹泻。多巴胺在脑内不同部位也发挥不同的作用，比如在大脑皮层和智力有关，在黑质区域跟运动有关，帕金森氏病就和黑质-纹状体内多巴胺耗竭有关。所以，神经递质理论还需要不断丰富和发展。

张进：据你所知，这些年有哪些发展？

张道龙：除了刚刚提到的三种神经递质和单胺学说，最近研究出一种新药，叫艾氯胺酮，今年美国FDA刚刚批准。这个药主要作用于谷氨酸系统，这是另一种神经递质。艾氯胺酮的剂型是鼻喷剂，喷完20分钟后，患者的抑郁情绪会好转，自杀行为会减少，这是50年来抗抑郁药物最重大的突破。

的确，从因果关系角度，神经递质理论还不够完善，很多精神障碍的发病机制仍是未解之谜。但我们应该看到，科学在进步，我们在不断取得阶段性成果。50年前，我们根本不知道人为什么会抑郁，甚至有的落后观念还将抑郁归因为人懒、灵魂附体、精灵附体。现在科学家能够提出神经递质理论，已经是很了不起的成绩。已知的神经递质有几百种，它们都有可能参与人类的精神活动过程，我们要在这个方向继续研究下去。

抗抑郁药使用有规律可循

张进：刚才提到，神经递质理论只是揭示了神经递质和抑郁的相关性，而不是直接对应关系，因此抗抑郁药尚不能做到精准治疗，很多时候需要试药。那么，应该如何更好地使用抗抑郁药？

张道龙：是的，我们无法具体得知，抑郁患者体内到底缺乏哪种神经递质，因此需要根据临床经验选择药物。

比如，我们一般首选SSRI（五羟色胺再摄取抑制剂）。为什么？因为SSRI安全。什么叫安全？SSRI副作用较小，氟西汀也好，舍曲林也好，艾司西酞普兰也好，你吃一个月不会有危险，最多是腹泻、胃疼、头痛，这就叫安全。所以一般把SSRI作为首选药。

SSRI只是针对五羟色胺一种神经递质的。如果改变一种递质无效，就可以尝试改变两种递质，比如SNRI类的文拉法辛或者度洛西汀，它们改变五羟色胺和去甲肾上腺素两种递质，涉及面更广一些。

如果改变两种神经递质了，还是无效，怎么办？那就再用一点增效剂，比如阿立哌唑、喹硫平、甲状腺素等，相当于两个药物联用。

如果所有药物效果都不好，患者还是有自杀危险，这属于难治性精神障碍。这时可以考虑用艾氯胺酮。艾氯胺酮是三线药物，用这个药要谨慎。它容易成瘾，只能在医院门诊或者病房使用，不能让患者带回家。

相对于医学其他领域，精神科用药是比较复杂的。我们没有办法监测人脑内神经递质的浓度。它们都是量子释放，量子释放非常快，微秒级就灭活了，所以不可能抽血或者抽脑脊液去化验，只能凭经验。

张进：但很多患者，知道医生是凭经验用药，就害怕，不愿意吃药。

张道龙：你得考虑不吃药后果是什么。抑郁导致不能正常工作、生活，甚至自杀，用药是不是比不用药安全多了？高血压患者，天天要吃降压药，也有副作用，但你不吃药，高血压的并发症如脑出血、心肌梗塞也很要命。抗抑郁药也是这个道理。

其实现在抑郁患者条件比过去好多了。仅SSRI就有五种，患者选择空间很大。这个药不合适，就换另一种。还可以联合用药，再不行加增效药，实在不行换艾氯胺酮。还能用MECT（无抽搐电休克疗法）。

总之，尽管是按经验用药，医生还是可以找到规律和逻辑的。我翻译的《临床精神活性药物手册》，就是告诉大家这些逻辑。

张进：话虽如此说，我们还是期待对精神疾病的机理能有准确的、科学的认识，从而可以对因治疗、精准治疗。这一天有可能到来吗？

张道龙：会的。我们现在用的这些药，和50年前相比，已经有了很大进步。50年前只有三环类抗抑郁药，它们也作用于神经递质，但副作用非常大，尤其在心血管方面有不良反应。现在的抗抑郁药物比高血压药还安全，常年吃都没有问题。

现在是充满希望的时代，每隔十几年就有一个新的药物研制出来。我们要看到医学的进步，不要因为还没有搞清楚疾病机理，就对药物治疗悲观失望。我一直主张，对于药物治疗，患者要保持谨慎的乐观主义态度。

张进：那么，在现阶段，我们是不是应该这样告诉患者：试药是不可避免的，但我们要相信科学的进步，相信医生的努力。要保持耐心，遵从医嘱，好好配合。同时医生也要不断努力，强化培训，提高技能，对吧？

张道龙：对的。我行医30多年了，30年的医生和3年的医生当然不一样。多年的行医积累了临床经验，知道书上是怎么讲的，实际是怎么操作的。逐渐摸索出一套方法，把它固定下来。

张进：这固定下来的东西，就是标准和指南吧？

张道龙：每隔一段时间，医学界就发布一个行业共识，相当于治疗指南。指南是什么？指南就是行业内专家最大的共识。

以DSM-5为例。DSM-5是怎么来的？是全球1400多位科学家，用了15年时间、花费2000多万美元研究出来的诊断标准。一般来说，这样的共识四到五年需要修改一次。不能改太快，也不能不改，但是一定不能各自为政。医学研究鼓励创新，但医学实践不鼓励创新；实验室里鼓励创新，医院内不鼓励创新。

当然指南不是法律规范，并不是要求你和它一模一样。要遵循指南，当然也不能被指南束缚。所谓“运用之妙，存乎一心”。

用药是科学和艺术的结合

张进：说到灵活用药，我想起“渡过”群里的家长说，你特别喜欢用阿立哌唑，这是什么考虑？

张道龙：这是误传，我并不偏爱阿立哌唑。我从来都是根据药物学的原理，再结合患者的特质来选药。这就叫个体化治疗。

比如，如果一个患者有糖尿病，要严格控制体重。而完全拮抗剂如利培酮，容易增重；阿立哌唑是多巴胺受体的部分激动剂，增重风险小，这种情况下我会为患者首选阿立哌唑。

再如一位精神分裂症患者或者双相患者，易发生锥体外系综合征（EPS），如果给他用利培酮，就会激化EPS；而阿立哌唑不容易发生EPS，当然选阿立哌唑。

假如这位患者是分裂情感型障碍，不但有精神分裂的症状，还有抑郁表现；或者一位患者是重性抑郁，用抗抑郁药效果不好，需要用增效药物，这时也可以考虑阿立哌唑，可能会优于利培酮和奥氮平，并且FDA已经批准。

张进：顺便讨论一下双相患者的减药和停药问题。双相患者一般用三种药：抗抑郁药、抗精神病性药和稳定剂。如果要停药，次序怎么把握？先停哪一种？

张道龙：没有这样的次序。每个患者都不一样，要具体问题具体分析。比如这个患者最容易出现躁狂，那肯定不能先停心境稳定剂，可以慢慢减抗抑郁药。如果这个患者处于躁狂相或者重性抑郁相，很容易出现精神病性特征，如被害妄想、夸大妄想，那就别急着停非典型抗精神分裂药物。

总之，要根据药理学原理和患者的实际情况来用药，包括停药和减药。

张进：临床实践中，还常常遇到一个问题：双相患者能不能用抗抑郁药？有的医生怕转躁，坚决不用抗抑郁药；也有医生认为，当患者陷入深度抑郁、生不如死时，先用抗抑郁药把他提起来，反而有可能出现新的契机。你在医疗实践中是怎么把握的？

张道龙：还是要根据具体情况具体分析。

比如一个患者表现为抑郁，你根本不知道他是不是双相，但看他家族史有点问题，这时你用抗抑郁药就得小心翼翼，别首选容易转躁的药。如果他现在是重性抑郁，想自杀，可以先用SSRI这类抗抑郁药，观察病情，一旦出现转躁，立即加心境稳定剂，停抗抑郁药。

如果患者有家族史，已确定是双相，只是这次以抑郁起病，那你当然不能首选抗抑郁药，而是用锂盐、拉莫三嗪这类药。它们是心境稳定剂，又有抗抑郁作用，不会诱发躁狂。如果这样用一段时间，一般三到四周，患者还是很抑郁，但没有出现躁狂、轻躁狂，这时保守地加一些加抗抑郁药，问题不大。

再假如，一位双相患者想自杀，能不能用锂盐作为稳定剂？不行。锂盐的治疗窗非常窄，不好把握。这种情况下，可以给他用抗精神分裂的药物，比如奥氮平，来阻断多巴胺，降低自杀冲动。

因此，需要根据患者的具体情况选择用药，不是笼统地说，双相患者能不能用抗抑郁药。

张进：如果双相患者用抗抑郁药转躁了，怎么办？

张道龙：首先尽可能避免。一般情况下，我更多考虑用非典型抗精神病性药。比如阿立哌唑，它本身就是心境稳定剂，还能够治疗抑郁，也是FDA批准的。这个药能保证他不躁狂。

但假如患者长期表现为抑郁相，经常想自杀，就不能给他用阿立哌唑。因为阿立哌唑是多巴胺部分激动剂，有一部分人用了会增加自杀风险。这时候就得选择多巴胺完全拮抗剂，比如奥氮平。

所以即使同一个诊断，也要根据其临床特征决定选什么药。精神医学是科学加艺术，艺术大于科学。医生得有充足的经验和智慧才能作出正确的选择。

关于双相的一些具体问题

张进：说到这里，我们来讨论一下双相。我们都知道，双相比抑郁复杂得多，双相从诊断到治疗，可能更需要科学和艺术的结合。比如，双相过去普遍被漏诊，而现在很多人认为双相又被过度诊断。你怎么看？

张道龙：人格障碍过低诊断，双相障碍过度诊断，这是我最近观察到的现实。

确实如你所说，过去很多年，双相是经常被漏诊的。这是因为，三分之一的双相患者以抑郁起病，一开始并不会表现为双相。而患者轻躁狂的时候不认为自己有病，浑身充满能量，人挺愉快，感觉自己好着呢，愿意维持这状态，根本不会来看病。所以轻躁狂患者我们很难看得到。

那么如何不漏诊？首先，双相有家族遗传性，因此要问家族史；其次，要仔细问患者，以前是不是曾经有过那么几天，不需要睡觉，浑身充满能量，思维奔逸、心境转移等等。让他回忆，或者是通过侧面了解他的信息。如果医生有足够的知识，再多花点时间，好好问病史，应该是不难诊断的。

当然这是过去的情况。最近这些年，双相知识被广泛宣传，引起过度关注，结果很多患者一表现出急躁、爱发脾气，就都被诊断为双相。在我看来这是矫枉过正。

张进：如果说双相存在过度诊断，可能更多体现在青少年患者群体里。

张道龙：是的。儿童的表现经常跟成人不一样，宁愿保守一些也不要过度诊断。比如，有的小孩发脾气，很容易被诊断成双相，实际上很可能是破坏性心境失调障碍。他确实有易激惹的表现，情绪高高低低，但他不是双相，很可能是破坏性心境失调障碍。在DSM-5里就有这样的诊断。这是发生在儿童时期的抑郁障碍，在两次发作之间仍然处于易激惹状态，与双相障碍不同。

张进：我想起你翻译的《临床精神药理学手册》第八版，其中提到了“未特定的双相障碍”，想请你就这个问题做一点讲解。

张道龙：典型的双相大家都知道，就是双相Ⅰ型和双相Ⅱ型。还有一些患者，按诊断标准，他的症状没有达到三项，只达到两项，那他就不算典型的双相，可以先诊断为“未特定双相”。将来他症状发展，达到诊断标准的时候，再确定为双相为Ⅰ型或者Ⅱ型，或者环型心境障碍。

我曾经接诊过一个十几岁的小患者，他不怎么说话，问不出太多东西。妈妈也没有带他以前的病历来，只叙述前一个医生说孩子是双相。从症状看，我觉得他应该像双相，但信息不全，就先诊断他是未特定双相。“未特定”就是指信息不全。

张进：如果只能诊断为“未特定双相”，在治疗上如何把握？

张道龙：得看患者具体是什么情况。比如我初诊接过一位患者，连续三天没有睡好觉，情绪高涨，到街上见人就给他钱，这时我会先给他用点奥氮平。根据指南，奥氮平在这种情况下发挥作用比较快，优于锂盐、丙戊酸钠。

假如患者告诉你，曾在某三甲医院明确诊断双相Ⅰ型，用丙戊酸钠治疗效果挺好，后来停药三个月，变成现在这样，那可以重新用丙戊酸钠。

张进：青少年双相中，比较复杂的是混合相和快速循环型。有的患者还合并强迫、焦虑等。像这样的情况，治疗就特别困难。如果遇到这样的患者，你会怎么办？

张道龙：仅从学术角度看，快速循环类似于癫痫发作，我认为用丙戊酸钠效果优于锂盐。如果双相伴焦虑，奥氮平比较好。奥氮平心境稳定作用非常强，不但能够治疗双相，它还能抗焦虑，丙戊酸钠不抗焦虑。这些都是基于实证的，不是完全凭个人经验。

混合相我会考虑用非典型抗精神病药物，比如奥氮平、利培酮。抗癫痫药丙戊酸盐也有效。如果是双相Ⅱ型，以抑郁起病的，锂盐效果较好。锂盐有很强的抗抑郁作用。

关于人格障碍的诊断和治疗

张进：最后一个问题。此前提到双相过度诊断的时候，你提到人格障碍诊断不足。刚才没来得及展开，请你具体解释一下。

张道龙：人格障碍比较容易和双相混淆。比如边缘型人格障碍，其表现也是情绪高低起伏，很容易被诊断为双相。