【对话名医】马燕桃谈双相 || 渡过
【编者按】双相全称“双相情感障碍”，又名“躁郁症”，是一种常见的心境障碍，英文名称为Bipolar Disorder（BP ），指既有躁狂发作又有抑郁发作的一类情感疾病，有反复发作的可能。
五六年前，双相还是一个比较冷僻的词汇，而据欧美国家统计，双相患者从首次发病到确诊，平均需要8-10年。近年来，随着精神健康知识的普及，双相已经为很多人熟知，被诊断为双相的患者越来越多；而作为一种相对比较复杂的精神障碍，双相也越来越多地被社会所关注。
北大六院马燕桃医生多年来一直潜心研究双相障碍，在双相的认知、诊断、治疗等方面积累了很多的经验。故此，本公号专门就双相话题采访了马燕桃医生。我们的对话，就从“双相近年来是否增多”开始。
双相为何呈快速增长态势？——时代变迁＋识别率提高
张进：五六年前很少听说双相这个词，这两年，我遇到患者，动辄就是双相。是不是全社会双相患者人数确实增多了？
马燕桃：总体来说，双相的患病率是增长的，最近五六年更是爆发性地增长。
根据2011年的数据，全球双相1型和2型加在一起，终身患病率是1.3%。2017年最新一次全国精神疾病流行病学调查结果显示，双相障碍的患病率为0.46％，其中I型为0.35％，双相II型为0.02％，双相其他类型为0.09％。
这个数值和20年前全国七省市情感障碍流行病调查结果相比，整整增加了10倍。这么看来，双相患病人数增加还是急速的。
张进：那么，双相人数增多的原因是什么？
马燕桃：有历史的原因。三十年改革开放，这些年社会财富处于较为富足的状态，人们的精神需求相对较高。当然情绪障碍不是这五六年才出来的，前二十年就出来了，只是最早表现是焦虑和抑郁，而后是双相。
从情绪发展的内在规律来看，如果你的人生处在上升期，可能会积累焦虑、抑郁；抑郁到了一定心理程度，就开始有点躁，来防御这个抑郁，这是第二个阶段。一种观点认为，躁狂是对抑郁的一种过激的心理防御，这种防御是反向形成的。因为抑郁通常是对自我的贬低和否认，但人内在的自我还会有不同的诉求，会有心理冲突，会有躁狂作为抑郁的对立面而存在。
另外，就是对情感的识别率提高了。我们现在有了更多、更加灵敏的工具去筛躁狂和轻躁。也不排除有一些扩大化的情况。以青少年为例，有些是抑郁伴焦虑，或者存在边缘性人格特点，但被诊断成双相。本来用点抗焦虑药就可以，但是被诊断为双相，治疗就复杂了。
再者，从医疗的推动作用来看，有一部分双相和药物治疗相关。经过了20年的抗抑郁剂的大量使用，出现了所谓的“从抑郁到双相”这么一个变化过程，这之间也有一些相关关系。
张进：这个问题，是不是就是人们常说的“药源性转躁”？
马燕桃：从循证证据来说，尚不足以支持“药源性转躁”这个诊断，但在真实世界里这个情况非常普遍。
2013年，加拿大有一个双相抑郁防治指南，对“药源性转躁”换了个说法，叫“在抗抑郁治疗中出现的躁狂”。它指出了时间上耦合，但是否有关联不知道。
我们一般假定，药源性转躁可能发生在用药的8-12周之内，而现在有很多情况是，用抗抑郁剂3个月、半年甚至更久的时间，突然某一天患者转躁狂了。这种情况，我们没有办法用药的因素归纳它。
因此，2013年DSM第5版，就不提这个概念了。不管什么原因，包括用药中出现的躁狂，都算双相，只要它符合双相障碍的标准。
现在还有难治性抑郁这样的人群存在。试了8个、10个抑郁药，还是不见好。很可能这样的患者的生理基础就不一样。这个障碍目前还无法确定，如果再加上“药源性转躁”这个提法，临床识别会更加复杂。
张进：关于双相的研究，有什么最新发现？
马燕桃：有一个来自欧洲的研究发现，双相患者不吃药，三年之后随访，治与不治差不多，但是五年后，有部分人群的功能开始下降。所以这个研究认为，对功能的评估一定要充分考虑时间。一般我们用五年来做短病程和长病程的区分，双相的功能的下降，可能要在10年甚至20年。
为什么？这涉及对双相机理的认识。判断双相有两个重要因素：一是早发年龄。如果患者首次情绪事件发作在15-18岁左右，要高度注意将来是否有可能是双相；二是一级亲属情感障碍家族史，指爸妈有抑郁或者双相。双相的遗传风险达60%-80%，这从研究的角度是能够确认的。当然这个估计不能用到个体，风险只是概率性事件。
现在有一些研究假设，比如说大脑上行激活和下行激活理论。一般来说，我们大脑的前叶皮质是大脑的中枢，它对下面的杏仁核、海马有控制功能。一种说法认为，我们大脑CPU能力变差了，对下行的控制会减弱，导致杏仁核和边缘系统过度活跃，所以出现双相的一系列表现。现在很多研究是研究脑前叶边缘系统的各个核团以及它和下行系统的关系，去印证下行系统的控制减弱。因为机体是一个负反馈调节，这和我们调节心率和血压是一个道理。
还有一种是反馈调节。上行刺激减弱，下行向大脑反馈的信息就有可能是错的。也就是说，上面没有命令，下面就在随便活动。但这也只是一个猜想，完全对应上因果关系很难。
近年来大脑网络的研究变成了热点。现在大家都很关心，在早发的人群中有没有可能看到一些东西，能够提示发病年龄早就是双相。如果这样的患者，其大脑结构比如灰质变薄，说明大脑的功能变差，就提示他可能会出现双相。
总来的说来，双相是一个比抑郁生理性基础更强的疾病。这可能解释，为什么这个孩子15岁第一天还挺好，后来某一天就乱了。
如何正确诊断双相？——早期、灵敏、特异
张进：据说双相因其复杂多变，误诊率很高。医生如何才能正确诊断双相？
马燕桃：首先，患者必须达到躁狂或者轻躁狂的发作症状，大约有三到四条。比如说心境高涨，精力充沛，活动增多，社交活动也增多。然后说话多，睡眠需求减少，自我评价高。再就是持续时间，至少是4天。
如果病人在整个过程中，有一段抑郁加上一段轻躁，我们判断为双相2型。用药基本都是心境稳定剂，如碳酸锂、拉莫三嗪，不需要用奥氮平、喹硫平这样强的药。
张进：双相障碍总共有哪些分类？哪一类最复杂？
马燕桃：双相障碍并不只有两种状态，中间有各种各样的混合状态。除了抑郁相、躁狂相、轻躁狂相、缓解相、混合相，还有好多相。
混合相原来是同时伴有躁狂相和抑郁相，不管是同一天还是最新的两周中。但临床发现这种情况很难找到，往往可能一个小时或两个小时就发生变化了，因此叫混合特征，而不管时间的长短。
现在双相在DSM第5版中有一个归类叫“双相及相关障碍”，包括各类以往诊断系统不认可或者症状擦边的情况，诊断类型丰富了。还有一类特殊的，叫“快速循环型”，是说一年之内有四次波动，每次波动要达到典型发作的程度。
张进：一个患者可能双相症状不够典型，但筛查有这方面的倾向，怎么办？
马燕桃：还是要谨慎。一旦诊断为双相，首先这是一个重性精神障碍，其次治疗方案是不一样的，实际上是变复杂了。所以诊断双相要慎之又慎。
其实还是看诊断操作严格不严格。比如，这孩子话多、花钱多，很多医生认为有这一条就够诊断了。其实如果只有这一条症状，只能说有亚躁狂综合征（SMD）的表现，不建议积极诊断。
青少年有自己的生理和心理特点，有时候反常加上紧张，可能某一天话多了，好发脾气，爸妈觉得非常有风险。其实这个度一定是要把握好，标准就是按照诊断指南严格操作。现在很多医生门诊量非常大，一听你说首发抑郁，这两天又兴奋，吵架骂人，就诊断双相，这有些草率。
通常我很少在第一次就诊就定性为双相。一般两到三次随诊后，我会借助一定的工具，去做一个较为有把握的诊断。
如何有效治疗双相？——规范化、个体化
张进：治疗双相要遵循什么原则？
马燕桃：第一，基于指南的规范化治疗原则。
第二，个体化原则。也就是说在指南基础上会做个体化治疗。有可能一个患者用喹硫平就好了，另一个患者用拉莫三嗪就好了；但也有可能怎么都治不好。多种药反复持续使用超过三个月，依然效果不好，可归纳为难治性抑郁，更得个体化治疗。
第三，协商原则。医疗技术判断只占60%-70%，40%是协商出来的。这会用到很多技巧，比如说你对这个病人了解够不够，你文献读的够不够等等。只有通过协商，才能确认我们治疗到底靠不靠谱。
如果一个患者从来没有用过药，那么医生选择的余地就很大，可以从轻的药选起；那个孩子之前已经用过药了，到你这里来调药，一般来说也很难断然重新洗牌再来。这种治疗调整是一个渐进的过程，会部分因循前一个医生的用药，除非极端不合理。这些都需要协商。甚至经济也是一个考虑因素，很多人连拉莫三嗪都不一定用得起。
张进：一般来说，抑郁首次发作，使用抗抑郁剂的效果通常都好。如果效果不好，你会不会就考虑双相，改变治疗方案？
马燕桃：2001年，澳大利亚一位医生研究双相，总结了一些特征，其中包括一条：既往使用抗抑郁剂效果不佳，提示有可能是双相。
一般来说，按照保守原则，一个药不行，换另一个；第二个也不行，换第三个。之后可能考虑联合用药。有时候短时间内会有明显效果，出现戏剧性的好转，说明治疗强度在瞬间得到加强，五羟色胺浓度增加得足够快。这戏剧性的好转未必一个好事，医生想到的有可能是转躁，就得马上把所有的药该减量的减量，增加心境稳定剂。
张进：对于抑郁复发的双相患者，其治疗诉求比较积极，往往要求医生较多使用抗抑郁剂，你怎么看？
马燕桃：这对医生就是个考验。用不用抗抑郁剂，用多少，用多少时间，是个难题，也有很多争论。
按照多个国家的双相治疗指南，不推荐双相患者在抑郁发作期积极使用抗抑郁剂。如果你的抑郁稍微缓解，更不推荐你持续使用。但也有像英国的BAP指南是推荐使用的，因为抑郁太痛苦了。如果医生不给他使用抗抑郁剂，可能就真只有死路一条。
我们的NIS临床研究发现，双相2型中使用抗抑郁剂比例非常高。这和指南不符，但在临床中，对于那些反复发作的双相2型，真的是要用抗抑郁剂的。有些发作非常典型，如果单用碳酸锂或拉莫三嗪，可能对一部分人起效，不是对所有人起效。有的人碳酸锂用到了很高的剂量，比如说用到了4片；拉莫三嗪用到了足剂量200毫克，病人情绪还是提不起来。这时如果还不用抗抑郁剂，患者就活不下去了。
双相患者如何用药？——分期、协商、共同参与
张进：如何评价医生的用药是及时且有效的？
马燕桃：治疗稳定性强，这是检验效果的重要标准。如果五六年治疗方案没啥变化，后期就是使用一些心境稳定剂保持整体情绪的平稳，这就算治疗成功。
也就是说，成功的一个标志就是抗抑郁剂可以停掉。但在现实中，医生还做不到预测出每个人是否会有戏剧性的变化。
张进：比较复杂的是联合用药，这方面您有什么样的经验？
马燕桃：治疗指南中，没有对联合治疗做具体界定。你该用两种还是三种、四种，没有循证证据去证实，都要靠医生自己判断。我觉得如果联合用药，那就每种药的使用剂量少一点，出现副作用的风险就会减小。
有的患者刚刚吃药两三天，还没起效就出现躁狂，这可能是药源性的。也有的患者服药后毫无反应，这可以通过测血药浓度去监测。说不定是一个快代谢型呢？尽管吃了很多药，但血药浓度很低。如果是慢代谢，很可能用一点要就能改善。
张进：双相患者如何调药？
马燕桃：首先要做系统评估。不论如何调药，前提条件都是充分评估这个人的特点。好的大夫评估及时、准确，调药就可能更准。评估是随时都可以进行的。
其次要对患者做精细的个体化用药评价，即通过用药反应来总结他治疗的规律。个体化实际上是治疗的艺术化，存在个人的主观差别，还要兼顾获益-风险比。就是说，用药不是只有正作用，还会有副作用，要和家属讨论这个获益风险比。
张进：说到这里，我们稍微具体讨论一些药物的区别。比如，如何比较喹硫平和阿立哌唑的异同？
马燕桃：这两个药都是属于心境稳定剂，而且都趋向于是抑郁型心境稳定剂。
喹硫平对双相的躁狂、抑郁发作以及巩固维持，是一线经典药物，在双相用药中，是一个全能的变形金刚。
阿立哌唑是2009年上市的明星药物。其突出的特点是副作用少，比如说对女孩的体重影响少。但它对躁狂或者兴奋的控制相对较弱。阿立哌挫本身有一定的激活作用，能让人注意力稍微再集中一点、更活跃一点。在治疗中，有的医生期待患者在某一时期有更好的效果，会考虑从喹硫平换成阿立哌挫。
不仅这两个药，包括奥氮平在内，这类不典型抗抑郁剂现在被定义为新型心境稳定剂。比如说典型躁狂发作，奥氮平就可能用到10-20毫克的足剂量，喹硫平用到800毫克的足剂量，这和治疗分裂症的差不太多。
如果喹硫平到800毫克还控制不住，可能需要一个不典型抗抑郁药物加一个心境稳定剂，比如说碳酸锂等。必须要把药用足，尽快消除症状。
张进：那么拉莫三嗪、丙戊酸钠碳酸锂这三种心境稳定剂，该如何选择？
马燕桃：经典的心境稳定剂有四大金刚，除了你说的这三种，还有卡马西平。后者因为有临床风险，具体说是血象的问题，就不怎么用了。剩下这三大金刚，都有很多的循证证据支持，效果都不错。
从安全性的角度去考虑，拉莫三嗪是最安全的，对肝肾没有什么影响。
碳酸锂有一个特点，双相患者持续使用10年或者5年以上，会增加肾的负荷。我会建议患者使用碳酸锂5年以上，可以适当换一种药，比如拉莫三嗪。但拉莫三嗪对过敏体质的人不适合。
如果是男性，还可以考虑丙酸盐。其好处是不用做监测，对肝肾的影响比较小。但青年女性不建议使用，因为使用丙酸盐超过3年有可能增加多囊卵巢综合征（MOCF）的风险。对于怀孕的妇女，丙酸盐和碳酸锂都不建议使用。
如果换药，可以换成不典型精神药物，比如上述喹硫平和奥氮平，但要用低剂量。它们都是上个世纪90年代以后的药，比较安全。
从起效看，碳酸锂起效会比较慢，一般用了2-3周才起效。拉莫三嗪更慢，最短4周才起效。丙酸盐比较快，一周左右就起效。
此外，碳酸锂防自杀的文献非常多，这方面有比较多的循证证据去支持。如果长期使用氟西汀，人会出现烦躁或激惹，冲动行为增加，包括自杀性冲动。还有些研究认为长期使用会使人格发生变化。这时候可以考虑起用碳酸锂。
张进：我们也可以顺带讨论一下其他抗抑郁药物？
马燕桃：假如症状是以迟滞为突出表现，脑子也不转，动力也没有了，可以考虑氟西汀和艾司西酞普兰；假如以情绪低落、悲观为主要表现，可以考虑舍曲林。
SSRI类的“五朵金花”，也需要考虑转躁风险。氟西汀转躁风险相对更高一点。如果患者40来岁，用氟西汀通常不会太担心，但假如是15-16岁的孩子，用氟西汀我就会比较小心，因为有转躁的潜在风险。
帕罗西汀是把双刃剑，既治疗焦虑也制造了焦虑。度洛西汀是个多受体的药物，其优势在于解决躯体化症状。对于很多抑郁慢性化的患者来说，度洛西汀就有天然的优势，对躯体化症状方面有很好的疗效的。
文拉法辛对于焦虑和抑郁同时存在的情况效果好，但是对以躯体症状为主的表现效果不太好。
张进：最后一个问题：现在，很多人谈双相而色变，觉得双相有遗传风险，需要终身服药，影响生育后代等等。对此您怎么看？
马燕桃：双相障碍这样一个与时俱进的情绪病，必须得到全社会的充分重视，尽早识别和救治。
双相确实有遗传的风险，所以要做好优生优育的防范，但并不是不能生育。双相的早期筛查技术进步很快，有了情绪问题一定要尽早就诊，不要讳疾忌医。
双相治疗是科学与艺术的结合，需要病人、家庭共同努力。要建立克服顽疾的信心。一旦确诊，治疗要遵循规范化、个性化原则，不要投机取巧，想着有神仙秘方一试就灵。病情达到完全化解，是可以协商减停药物的，并非需要终生用药。
马燕桃简介：
北京大学第六医院主任医师，北大六院情感障碍研究组负责人，北大六院双相专业门诊负责人。
中华医学会精神医学分会双相障碍组委员
中国医师学会精神科分会双相障碍组委员
北京医学会临床流行病学分会青年委员
牛津大学高级研究学者
哈佛大学麻省总医院访问学者
业务专长：情感障碍的诊疗、神经心理功能、转化医学研究。主持和参加本学科相关国家级、省部级科研基金项目（含重大项目、杰青项目、自主创新项目）10项，已发表中英文论文35篇，主编和参编医学专著6部。
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