伊拉克、俄罗斯、印度等亚洲学者，对间充质干细胞的一些看法

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撰文｜摩西

编辑｜南风

来源｜细胞PRO

小编在日常文献学习中，遇到一篇由伊拉克、俄罗斯、印度等亚洲学者共同发表的一篇综述。该综述中作者阐述了间充质干细胞（MSCs）在再生医学领域的最新进展，文中的部分观点，有一些参考价值。

MSC的定义、来源及应用方向

在20世纪60年代末，Friedenstein和他的同事首次发现了间充质干细胞（MSC）。一开始，人们认为MSC是“基质”细胞，而不是干细胞。一些研究者也试图将MSC的名称改为“药物信号细胞”，因为它们在疾病、损伤和炎症部位，能分泌某些相应的功能性生物分子。

小编观点：作者提及间充质干细胞的定义时，用到“药用信号细胞”这个名称，个人认为更适合MSC。因为多数疾病带来的都是功能性障碍，倘若MSC直接分化特定细胞的论断不成立，那么自分泌和旁分泌机制，就是通过生物信号传导和疏导的作用，达到功能性恢复的目的。

但在其后的研究指出，MSC可以释放前列腺素E2(PGE2) ，是调节MSC自我更新的关键信号通路，并在免疫调节和产生一系列事件方面起着重要作用。这些事件证明了MSC的干细胞特性。因此，保留了间充质干细胞这个名称。

EP2受体在人骨髓间充质干细胞自我更新中起着重要作用。PGE2介导的前列腺素E2（PGE2）通过触发前列腺素(EP)2受体在MSCs中发挥自分泌调节功能，抑制 PGE2的产生导致生长停滞。

MSC来源丰富，在骨髓、脂肪组织、沃顿氏胶、外周血、脐带、胎盘、羊水和牙髓等组织中都能提取到。与胚胎干细胞（ESCs）相比，具有较少的伦理问题，与诱导多能干细胞（ipcs）不同，间充质干细胞携带较低的畸胎瘤形成风险，更有利于广泛的治疗应用。

在临床前和临床试验中发现，间充质干细胞能调控包括感染、创伤，或免疫介导的疾病的免疫反应。MSCs能有效地抑制T细胞的活化和增殖，在全身输注后有一定概率迁移至受损区域，通过免疫调节和血管生成等多种机制发挥有益作用。

小编观点：这里用到的“一定概率”的措辞非常好，而我们以往认为的哪里有问题干细胞就归巢到哪里，可实际临床上，并非如此。

目前，越来越多的研究数据已经证明了间充质干细胞在各种疾病的治疗或组织再生中的作用。通过在体外模拟的适应环境下进行诱导，间充质干细胞具有形成特定器官的潜力，如心肌、神经、肝脏、骨骼、肾脏和皮肤等。

间充质干细胞研究汇总

随后，作者例举了一些MSC临床研究案例。

MSC临床研究进展

• 神经修复
  

肌萎缩侧索硬化症（ALS），又称运动神经元疾病，是一种因神经细胞变性而引起的神经退行性疾病，该病导致将患者瘫痪和肌肉无力。在一篇名为“间充质干细胞移植治疗肌萎缩性嵴髓侧索硬化症 I/IIa 期临床试验结果”的报道中，26个ALS患者接受鞘内注射 15±4.5×10⁶ 个自体骨髓间充质干细胞(BMSCs)。干细胞移植(MSCT)后，75%的患者ALS功能评定量表(ALSFRS)明显降低，用力肺活量(FVC)维持在70%以上，虚弱量表(WSS)稳定。

研究表明，鞘内BMSCs介入治疗ALS是一种安全的治疗方法，可以延缓ALS的发生发展。干细胞移植过程中及移植后无明显不良反应。

• 肝脏修复

一些临床研究已证实间充质干细胞治疗肝病病人的疗效和可行性。Suk等人研究了骨髓间充质干细胞对肝硬化的影响。72名病人参加了这项试验，并随机分为三组: 一个对照组和两个自体骨髓间充质干细胞治疗组，患者30天/一次或两次经肝动脉注射5000万自体骨髓间充质干细胞。

纤维变性定量显示，单次和两次骨髓间充质干细胞组的胶原蛋白比例分别下降了25%和37%。此外，与对照组相比，两个测试组的Child-Pugh (CP)分数在骨髓间充质干细胞(BMSC)给药后均有显著改善。在12个月的随访的中，没有发生严重的不良事件。

王福生院士和他的同事在一项单臂试验中发现，脐带间充质干细胞（UC-MSCs）静脉注射(0.5×10⁶个细胞/kg)在原发性胆汁性肝硬化病人(PBC)中是可行的，并且耐受性良好。间充质干细胞能显著降低碱性磷酸酶(ALP)和谷胱甘肽转移酶(GGT)的水平，但血清 AST、 ALT、总胆红素、白蛋白、凝血酶原时间活性和免疫球蛋白M(IgM)水平均无明显变化。

脐带间充质干细胞(UC-mSC)输注显着降低血清碱性磷酸酶(ALP)和γ-谷氨酰转移酶(GGT)水平

• 心脏修复
  

心脏病是常见的致死率较高的一类疾病。当心肌细胞因缺血等因素而受损时，剩余的存活心肌细胞增殖能力也受到限制，死亡的心肌细胞被非收缩性纤维组织改变，导致功能障碍，最终引发心力衰竭。

在一项对左心发育不良综合征患者进行同种异体（hMSC）注射的I/IIb期随机试验研究中，12例左心发育不良综合征患者应用同种异体(BMSC)骨髓间充质干细胞(2.5 × 10⁵个细胞/kg)进行移植。研究结果确定了MSC注入左心室心肌的安全性、可行性和有效性，试验期间未报告严重不良反应。

• 骨修复

骨再生一只是临床研究的热点。在许多情况下，骨折、骨缺损、骨关节炎和骨质疏松，这些问题都是亟待解决的问题。随着对骨组织生物学的认识不断深入，应用间充质干细胞已成为增强骨组织形成的一个有吸引力的课题。

在一项多中心、开放标签的I/IIa期临床试验中，研究者将同种异体骨髓间充质干细胞(BMSC)用于治疗22名骨折患者。所有参与者均接受MSC(5~10×10⁷个细胞)移植至骨折区域。经过干预后，断层扫描联合联合评分（TUS）和全球疾病评估(GDE)评分显示，病情得到改善，骨折部位的触诊疼痛减轻。

此外，一些研究者调查了MSC在骨关节炎病人中的作用。Chahal 等人进行了一项临床 I/IIa 期临床试验，涉及12例晚期 Kellgren-Lawrence 膝关节 OA 患者。这12例患者分别注射1×10⁶, 10×10⁶ 和50×10⁶ 个骨髓间充质干细胞。结果表明，患者膝关节损伤和骨关节炎评分(Koos)、症状、生活质量均有改善。此外，干预后滑膜液中促炎单核/巨噬细胞和IL-2水平降低，整个干预过程没有发生严重不良事件。

• 创面修复
  

皮肤损伤的愈合，包括四个阶段：凝血期、炎症期、修复期、成熟期。MSC可以协助伤口愈合过程的各个阶段。使用间充质干细胞修复皮肤，可以提高皮肤的再生能力，减少瘢痕的形成。MSC通过迁移到皮肤损伤部位，抑制炎症，增加成纤维细胞、表皮细胞和内皮细胞的生长和分化能力来发挥其功能。

Zhou等人的一项研究中，346名皮肤创伤患者给予脂肪MSC干预。试验期间无不良事件发生。他们报告说，肉芽组织覆盖率和肉芽组织厚度显着改善。

中南大学湘雅医院产科开展的一项“子宫内输注临床级人脐带间充质干细胞（UC-MSCs）治疗子宫损伤后愈合不良: 一期临床试验”中，研究者对6例子宫内粘连患者和4例剖宫产瘢痕憩室患者进行了临床研究。他们发现子宫内注射UC-MSCs可以改善子宫内膜厚度、剖宫产瘢痕憩室和子宫体积。

6例脐带间充质干细胞术前及术后6个月宫腔粘连患者的多普勒超声成像.6个宫腔的平均最大子宫内膜厚度和体积分别从3.28±1.20mm增加3.75±1.08 mm，和从2.45±0.42ml增加到2.66±0.26ml。

结论部分

在该综述的最后，作者提出一些观点。

作者指出：

1、在细胞制备工艺中，仍有优化的空间，这将使MSC更贴近临床应用的实际需求；

2、MSC旁分泌或自分泌产生的生长因子，是其发挥免疫调节能力的基础，而不是直接分化为某一类细胞；

3、多项临床试验指出，自体的和同种异体的MSC，都是有价值的来源；

4、根据文献中描述的研究，MSC的给药方式值得探索，针对性的调整似乎更有利于提高疗效；

5、在安全性方面，MSC治疗与肿瘤和感染的发生率之间没有显著关系;

6、MSC静脉注射是最广泛使用的给药方式，其剂量通常在1 ×10⁶个细胞/kg-2×10⁸个细胞/kg之间波动；

7、根据综述所提及的文献，反复注射间充质干细胞比单次注射更有益处;

8、长期随访研究表明，血清肿瘤瘤标志物在MSC治疗后的3年没有改变;

9、目前仍然缺乏可靠的科学数据来说明 MSC 治疗改善许多疾病的机制，可以发展将基因修饰等工艺用于MSC，从而提高临床转化预期。

参考资料：

1. Margiana, R., Markov, A., Zekiy, A.O. et al. Clinical application of mesenchymal stem cell in regenerative medicine: a narrative review. Stem Cell Res Ther 13, 366 (2022). https://doi.org/10.1186/s13287-022-03054-0;

2. Wang L, et al. Pilot study of umbilical cord-derived mesenchymal stem cell transfusion in patients with primary biliary cirrhosis. J Gastroenterol Hepatol. 2013;28(Suppl 1):85–92.

3. Syková E, et al. Transplantation of Mesenchymal stromal cells in patients with amyotrophic lateral sclerosis: results of phase I/IIa clinical trial. Cell Transplant. 2017;26(4):647–58.

4. Wang L, et al. Pilot study of umbilical cord-derived mesenchymal stem cell transfusion in patients with primary biliary cirrhosis. J Gastroenterol Hepatol. 2013;28(Suppl 1):85–92.

5. Jayankura M, et al. Percutaneous administration of allogeneic bone-forming cells for the treatment of delayed unions of fractures: a pilot study. Stem Cell Res Ther. 2021;12(1):363.

6. Chahal J, et al. Bone marrow mesenchymal stromal cell treatment in patients with osteoarthritis results in overall improvement in pain and symptoms and reduces synovial inflammation. Stem Cells Transl Med. 2019;8(8):746–57.

7. Huang J, et al. Intrauterine infusion of clinically graded human umbilical cord-derived mesenchymal stem cells for the treatment of poor healing after uterine injury: a phase I clinical trial. Stem Cell Res Ther. 2022;13(1):85.

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