简述干细胞针对新冠病毒病的五项作用

导语 / Introduction

大量的早期临床研究表明了间充质干细胞 (MSC) 在COVID-19引起的急性肺损伤 (ALI) 和 急性呼吸窘迫综合征（ARDS）中的治疗作用。在本公号之前推文中的数据，也支持间充质干细胞 (MSC) 在肺部疾病中的潜在治疗作用。

作者：摩西

编辑：南风

声明：本文仅作为公益科普，谢绝商业用途的转载，亦不构成任何建议

MSC及其外泌体在COPD、哮喘、支气管肺发育不良、特发性肺纤维化和急性肺损伤等实验性肺病体内模型中，显示了较好的治疗功效，早期和紧急的临床试验也证明了MSC在COVID-19患者中的安全性和有效性。

为了易于读者理解，小编将MSC治疗COVID-19的潜在作用机制，进行简单归纳。

MSCs 对急性呼吸窘迫综合征的治疗效果。

—

来源：参考资料[12]

MSC的作用机制

• 抗菌

MSC表达的干扰素刺激基因 (ISG)（CCL2、IFI6、ISG15、PMAIP1、SAT1 和 p21/CDKN1A）使其能够抵抗病毒感染，例如登革热病毒、埃博拉病毒、甲型流感病毒和西尼罗河病毒等。

来自MSC的可溶性蛋白，如IL-10、PGE2和TNF-α，对致病微生物具有防御作用_[1]。此外，MSC可能直接通过分泌抗菌肽发挥作用，例如导管素、防御素、胱抑素C、弹性蛋白和脂质运载蛋白2。这些小分子的大小从10到150个氨基酸不等，介导抗菌细胞杀伤抑制DNA或RNA合成并与某些细胞内靶标相互作用_[2]。

• 抗炎作用

众所周知，在炎症微环境下，MSC被激活以分泌高水平的可溶性抗炎因子，例如COX2、IDO、NO、TGF-β1、PGE2 和 HLA-G5_[3]。一些研究人员还指出，MSC对 ALI具有有益作用，例如减少肺水肿和维持肺泡内皮屏障稳态_[4]。

MSC对所有免疫细胞具有以下免疫调节作用：抑制T细胞增殖、抑制B细胞、自然杀伤细胞和树突细胞功能以及极化或重编程巨噬细胞以产生抗炎表型的IL-10。

• 再生作用

组织再生包括迁移、抗炎/免疫调节作用、加速再上皮化、细胞外基质 (ECM) 生成和重塑等连续过程。MSC通过其旁分泌作用发挥再生效应，从而增加血管生成_[5]。MSC分泌促进内皮细胞增殖和迁移的分子因子，如VEGF、PDGF、ANG-1 y 2、EGF、FGF、TGF-β1、TGF-α、MCP-1、CXCL5和MMP。关于肺泡的特异性再生，已知MSC分泌大量具有旁分泌作用的分子促进这一过程，包括ANG-1、HGF、EGF、KGF和VEGF。

• 抗纤维化作用

不同实验模型的体内研究证明了MSC通过分泌可溶性因子如MMP-1、HGF、TGF-β3、TNF-α、IL-10、VEGF和HGF发挥抗纤维化作用_[6]。实验证据表明，与给予尼达尼布或吡非尼酮等抗纤维化药物相比，MSC移植可以有效治疗肺纤维化，在肺容积、病理变化、肺功能和血氧饱和度方面有明显更好的结果_[7]。

• 其他作用

MSC可能改善ALI的其他作用包括在肺损伤的情况下预防肺泡上皮细胞的上皮-间质转化 (EMT)，以及抗氧化应激作用、抗细胞凋亡作用和改善肺泡液清除。

几项研究表明，MSC表达热休克蛋白70 (HSP70)和sirtuin (SIRT)，这也可能有助于抵抗氧化应激。已经在许多疾病模型（包括肺损伤）中观察到MSC治疗的抗氧化作用_[8]。有数据揭示了MSC响应氧化应激的多种机制，包括直接清除自由基、增强内源性抗氧化防御、通过活性氧抑制进行免疫调节、改变线粒体生物能量学以及提供功能性线粒体来减少对细胞的伤害_[9]。

驻留细胞和免疫细胞的凋亡都加剧ARDS的进展。MSC通过分泌 KGF、HGF 和 ANG-1减少肺组织中不同细胞类型的细胞凋亡。最近的一项研究表明，MSC可能会减少 SARS-CoV-2 感染诱导的淋巴细胞凋亡_[10]。

过多的肺泡和间质液会损害表面活性剂浓度和气体交换。MSC可通过分泌旁分泌因子如ANG-1和FGF7（或KGF）促进肺泡液清除，有助于 ARDS 患者的肺功能恢复。

小结

迄今为止，全球各国已经进行了1000多项临床研究来论证MSC的治疗潜力。MSC治疗的安全性和有效性已在 I、II 和 III 期临床试验中得到证实，这些试验针对多种病理，包括自身免疫和炎症性疾病、同种异体移植排斥、心肌梗塞、脊髓损伤、骨病、退行性疾病、大面积烧伤和严重的慢性伤口或严重的肺炎_[11]。

在这些临床研究中观察到的MSC输注后的功能改善，主要归因于MSC与免疫细胞相互关联并分泌多种旁分泌因子的能力。美国食品药品监督管理局 (FDA) 和西班牙药品与保健品管理局 (AEMPS) 已批准MSC商业化，一些针对特定适应症的MSC的产品已经上市（例如Alofisel 和 Remestemcel-L），期待我国的第一款MSC产品的问世。

MSC来源的间充质干细胞 (MSC) 生产策略、体外扩增的系统、培养细胞的条件和治疗急性呼吸窘迫综合征 (ARDS) 的最终产品。

—

来源：参考资料[12]

参考文献

[1] Alcayaga-Miranda, F.; Cuenca, J.; Martin, A.; Contreras, L.; Figueroa, F.E.; Khoury, M. Combination therapy of menstrual derived mesenchymal stem cells and antibiotics ameliorates survival in sepsis. Stem Cell Res. 2015, 6, 199.

[2] Brogden, K.A. Antimicrobial peptides: Pore formers or metabolic inhibitors in bacteria? Nat. Rev. Microbiol. 2005, 3, 238–250.

[3] Ullah, I.; Raghavendra; Gyu. Human mesenchymal stem cells—Current trends and future prospective. Biosci. Rep. 2015, 35, 1–18.

[4] Lee, J.W.; Gupta, N.; Serikov, V.; Matthay, M.A. Potential application of mesenchymal stem cells in acute lung injury. Expert Opin. Biol. 2009, 9, 1259–1270.

[5] Vizoso, F.; Eiro, N.; Cid, S.; Schneider, J.; Perez-Fernandez, R. Mesenchymal Stem Cell Secretome: Toward Cell-Free Therapeutic Strategies in Regenerative Medicine. Int. J. Mol. Sci. 2017, 18, 1852.

[6] Rong, X.; Liu, J.; Yao, X.; Jiang, T.; Wang, Y.; Xie, F. Human bone marrow mesenchymal stem cells-derived exosomes alleviate liver fibrosis through the Wnt/beta-catenin pathway. Stem Cell Res. 2019, 10, 98.

[7] Chu, K.-A.; Yeh, C.-C.; Kuo, F.-H.; Lin, W.-R.; Hsu, C.-W.; Chen, T.-H.; Fu, Y.-S. Comparison of reversal of rat pulmonary fibrosis of nintedanib, pirfenidone, and human umbilical mesenchymal stem cells from Wharton’s jelly. Stem Cell Res. Ther. 2020, 11.

[8] Gorbunov, N.V.; Garrison, B.R.; McDaniel, D.P.; Zhai, M.; Liao, P.J.; Nurmemet, D.; Kiang, J.G. Adaptive redox response of mesenchymal stromal cells to stimulation with lipopolysaccharide inflammagen: Mechanisms of remodeling of tissue barriers in sepsis. Oxid. Med. Cell Longev. 2013, 2013, 186795.

[9] Stavely, R.; Nurgali, K. The emerging antioxidant paradigm of mesenchymal stem cell therapy. Stem Cells Transl. Med. 2020, 9, 985–1006.

[10] Zheng, M.; Gao, Y.; Wang, G.; Song, G.; Liu, S.; Sun, D.; Xu, Y.; Tian, Z. Functional exhaustion of antiviral lymphocytes in COVID-19 patients. Cell. Mol. Immunol. 2020, 17, 533–535.

[11] Samsonraj, R.M.; Raghunath, M.; Nurcombe, V.; Hui, J.H.; Van Wijnen, A.J.; Cool, S.M. Concise Review: Multifaceted Characterization of Human Mesenchymal Stem Cells for Use in Regenerative Medicine. STEM CELLS Transl. Med. 2017, 6, 2173–2185.

[12] https://doi.org/10.3390/ijms22157851

扫码登陆知识星球，获取更多独家资讯

↓↓↓

推荐阅读

---

· 文章版权归摩西聊科技所有，作者：摩西，未获取授权请勿转载。· 您亦可在视频号、知乎、B站上关注我们。

【声明】生命科学与基因技术正在高速发展，，受本公号知识结构及参阅资料准确性的局限，文章内容仅供参考。欢迎读者随时纠错并参与讨论。本文仅作为科普内容，如有就医问题，请咨询专业医学人士。

点击“阅读原文”，加入“知识星球”。