盘点｜全球已上市的免疫细胞药物（上）
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撰文｜摩西、赵思敏
编辑｜南风
声明｜本文仅作为公益科普，拒绝商业用途的转载，亦不构成任何建议。
导读 / Introduction
免疫疗法是利用患者自己的免疫系统来对抗癌症和其他疾病。基于细胞的免疫疗法，使用来自免疫系统的细胞类型作为治疗剂是目前研究的热门趋势。
目前已上市的免疫细胞制剂中，所使用的免疫细胞包括树突状细胞、T淋巴细胞和嵌合抗原受体（CAR）T细胞这三类。
自2007年，两款免疫细胞药物CreaVax-RCC®和Immuncell-LC®相继在韩国批准上市。美国生物技术公司Dendreon的Provenge®可以追溯到2010年初，是第一批获得美国食品药品监督管理局FDA和欧洲药品管理局EMA批准的免疫细胞疗法。然而CAR-T细胞药物花了相对更长的时间才实现商业化，Yescarta®和Kymriah®于2017年获得了FDA的批准，为Tecartus®、Breyanzi®和Abecma®等其他产品问世铺平了道路。
除了美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administratio，简称FDA），世界其他相关机构例如欧洲药品管理局（European Medicines Agency，简称EMA）、日本医药品与医疗器械局（Pharmaceuticals and Medical Devices Agency，简称PMDA）、韩国食品药品安全部（Ministry of Food and Drug Safety，简称MFDS，前身为韩国食品药品管理局KFDA）以及我国的国家食品药品监督管理总局（National Medical Products Administration，简称NMPA）也相继批准了一些免疫细胞药物。
接下来小编将对截止此稿日期的全球范围已上市的免疫细胞药物进行盘点。
表1: 目前世界上已批准上市的免疫细胞药物。注：*标记为FDA药物；R/R，relapsed or refractory，意为复发或难治性。
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来源：细胞王国原创表单
上表中看出，最早获上市批准的两款免疫细胞药物分别是以树突状细胞为主的CreaVax-RCC®和以T淋巴细胞为主的Immuncell-LC®。那我们就先从这两种免疫细胞入手盘点一下这两大分类下的5款细胞产品。
树突状细胞药物
树突状细胞
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来源：Designua / Shutterstock
树突状细胞（dendritic cells，简称DC细胞）是一种抗原呈递细胞（antigen-presenting cells，简称APC），在适应性免疫系统中发挥着重要作用。DC细胞主要功能是呈递抗原，正是如此，DC细胞在发育过程中，会形成树突样的分支突起，以便最大限度地扩大其表面积并增加抗原的暴露。
呈递抗原的DC（粉色）同T细胞（蓝色）结合触发免疫反应。
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来源：Design_Cells / Shutterstock
外来物或病原体衍生产生的蛋白质会被DC降解，并在DC的细胞表面以抗原肽的形式呈现出来。这些呈现给T细胞的抗原将激活和诱导T细胞成为细胞毒性T淋巴细胞（Cytotoxic T lymphocytes，简称CTL）或者辅助T细胞（T helper cells，简称Th）。同时，DC通过在其表面呈现配体来进一步增强免疫反应，这些配体与T细胞结合后（例如白介素IL-12），发挥进一步刺激和优化T细胞增殖作用。这样一来免疫系统便可以快速识别并清除这些外来物或病原体等。
DC呈递抗原给T细胞
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来源：Current pharmaceutical design
不仅如此，DC还具有一些有助于B细胞的功能，例如产生细胞因子和其他促进B细胞激活和分化的物质。DC通过形成抗体-抗原复合物来促进B细胞产生免疫记忆，这样B细胞也可以呈现抗原给T细胞。正是由于这些特性，作为T细胞和B细胞的最有效的内源性刺激，DC被用来研发呈递癌症抗原，并在癌症患者体内发挥作用，起到治疗癌症的目的。
DC疫苗示意图
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来源：APAC Biotech
正是由于DC的这些特异性，因此先前获批上市的三款树突状细胞的理念趋于近似，都是让树突状细胞作为刺激T淋巴细胞产生免疫反应的“信使”。正因此如此，这种疫苗便可以根据患者特定的肿瘤进行个性化定制。
CreaVax RCC
CreaVax RCC注射液®
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来源：公开资料
CreaVax-RCC®是由韩国生物技术公司JW CreaGene研发且于2007年成为第一款经韩国食品药品安全部（Ministry of Food and Drug Safety，简称MFDS，前身为韩国食品药品管理局KFDA）批准的免疫细胞疫苗，然而其市场仅限于韩国。CreaVax-RCC®开发用于治疗转移性肾细胞癌（metastatic renal cell carcinoma，简称mRCC），是使用自体DC研发而成的癌症疫苗。
JW CreaGene在研发CreaVax-RCC®的过程中，两项关键技术“树突状细胞技术”（Dendritic Cell Technology）和“细胞质转导肽技术”（Cytoplasmic Transduction Peptide Technology）为研发基于自体DC的治疗性疫苗祈起到重要作用。CreaVax®是由患者的自体外周血单核细胞（PBMC）在用疾病特异性抗原致敏后分化成DC而产生的。一旦注射这些可以呈递癌症抗原的DC（CreaVax®），这些DC在患者体内会移动到区域淋巴结以调节免疫反应，例如诱导癌症特异性细胞毒性T淋巴细胞（tumor-specific CTL）以杀死肿瘤细胞或对自身免疫抗原产生免疫耐受。
DC疫苗生产示意图
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来源：公开资料
而另一项关键技术“细胞质转导肽技术”（简称CTP技术）在抗原递送，将抗原呈现在DC上的这一步发挥了至关重要的作用。CTP技术可以有效地将货物分子（小分子、肽类、蛋白质等）运送到细胞质，并选择性的保留在细胞质中，降低遗传损伤的可能性。
JW CreaGene利用CTP技术将CTP与选定的抗原结合形成重组蛋白质，然后运送到细胞质中，诱导各种靶点产生高水平的致敏效应和免疫反应，从而得到成熟的肿瘤抗原致敏树突状细胞。因此，基于免疫细胞的DC癌症疫苗凭借其强大的免疫诱导能力在患者体内产生较强的抗肿瘤免疫反应，以达到防止肿瘤转移或复发的作用。
细胞质转导肽技术示意图，CTP偶联抗原技术处理未成熟树突状细胞
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来源：公开资料
JW CreaGene利用这两项技术研发了CreaVax-RCC®及其他管线产品。2003年CreaVax-RCC® I/II期临床试验获批。这项 I/II 期临床试验研究旨在评估通过脉冲将肿瘤裂解物（tumor lysate，简称TL）作为肿瘤抗原载入的DC对转移性肾细胞癌（RCC）患者进行免疫治疗的可行性、安全性和有效性。DC培养自外周血单核细胞，用患者自体TL和钥孔血蓝蛋白（keyhole limpet hemocyanin，KLH）通过脉冲载入并诱导成熟。该期临床试验纳入9名患者，均接种两个疗程的TL脉冲DC疫苗，每个疗程为每两周皮下注射四剂。
9名患者疫苗接种详情及临床结果
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来源：参考资料
此期临床试验数据显示，所有患者对疫苗均表现耐受性良好，未出现严重副作用。一名患者出现部分缓解（partial response，PR），五名患者疾病稳定（stable disease，SD），其余三名患者病情进展（progressive disease，PD）；中位随访时间17.5个月；中位进展时间5.2个月；中位总生存期29 个月。
在抗原特异性淋巴细胞增殖试验中，8 名患者表现出增殖反应，并且SD或 PR患者的反应比PD患者往往更强。在对仅两名患者进行酶联免疫斑点检测的结果看出，一名 PR 患者比另一名 PD 患者表现出更强的反应。因此试验结果表明，TL脉冲载入DC免疫疗法与肾切除术相结合会影响转移性肾细胞癌的自然病程，并且观察到DC免疫疗法的临床益处。
在公开I/II期临床试验数据后，2007年CreaVax-RCC® III期临床试验获批（未查到III期临床试验公开数据，故在此不做阐述），并同时获得MFDS的初步上市批准。
Provenge® (Sipuleucel-T，普列威注射悬浮液)
Sipuleucel-T (Provenge®)
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来源：参考资料
Sipuleucel-T(Provenge®)由美国生物制药公司Dendreon研发并于2010年批准上市，主要活性物质为自体外周血单核细胞，包括至少5000万个由前列腺酸性磷酸酶/粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子激活的自体CD54+细胞。Sipuleucel-T是第一个也是迄今为止唯一获得FDA 批准的基于树突状细胞的前列腺癌疫苗，用于治疗无症状或微症状转移性（非内脏）阉割抗性前列腺癌（HRPC），并显著提高了前列腺癌患者的总体生存率。
Sipuleucel-T 疫苗的制造过程
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来源：参考资料
Sipuleucel-T疫苗的研发理念和CreaVax-RCC®相似，都是基于抗原呈递细胞（APC）原理。第1天先从患者身上采集外周血单核细胞（大约46%T细胞、7%B细胞、13%自然杀伤细胞和25%单核细胞），第2-3天用疾病特异性抗原诱导APC呈递特异性，第3-4天将已激活的APC重新输回患者体内发挥治疗作用。和CreaVax-RCC®不同的是这里用的抗原是一种嵌合抗原PA2024，这种嵌合抗原由前列腺酸性磷酸酶（Prostatic acid phosphatase，简称PAP）和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor，简称GM-CSF）组合而成。
Sipuleucel-T疫苗作用示意图。
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来源：UCIR.org
前列腺酸性磷酸酶（PAP）是一种由成熟的前列腺上皮细胞合成并分泌的糖蛋白，在前列腺癌组织中发现其PAP水平高于正常前列腺组织。GM-CSF作为细胞因子，帮助APC将PAP蛋白分解，并将PA2024作为抗原呈递在APC表面。将这些携带PA2024抗原的APC重新回到患者体内后，就可以激活内源性T细胞，从而刺激它们攻击携带PAP的前列腺癌细胞。从采集外周血到回输进患者体内，此过程每 2 周重复一次，完成三个周期的完整疗程。
Sipuleucel-T在三项双盲随机III期临床试验D9901、D9902a和IMPACT中均显示患者总体生存率有所提高，观察到对患者的临床收益。
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来源：参考资料
D9901试验以2:1的比例随机招募了127名无症状转移HRPC患者。接受sipuleucel-T治疗的患者的中位生存时间为25.9个月，而接受安慰剂治疗的患者为21.4个月。随访36个月时，接受sipuleucel-T治疗的患者存活比例34%，而安慰剂患者的这一比例为11%，总体生存率显著提高了三倍（P=0.001）。
D9902a试验的设计与D9901试验类似，但招收了98名患者。sipuleucel-T治疗患者的中位生存时间为19.0个月，而安慰剂治疗的患者为15.3个月，但没有达到统计学意义。
D9902b试验也称IMPACT试验，该试验以2:1的比例随机招募了512名无症状或轻微症状转移性HRPC患者。36个月时接受sipuleucel-T治疗的患者中位生存时间为25.8个月，而安慰剂治疗患者的中位生存时间为21.7个月，sipuleucel-T组患者总体生存率显著延长（P=0.032；HR=0.775）。
三项研究均表明sipuleucel-T可能会为无症状激素难治性前列腺癌患者提供生存优势。
值得一提的是，2015年5月6日，欧盟委员会EMA撤销了 Provenge®在欧盟 (EU) 的上市许可。此次撤回是应营销授权持有人 Dendreon UK Ltd 的要求，该公司通知欧盟委员会出于商业原因，其决定永久停止该产品的营销。 Provenge® 于 2013 年9月6日在欧盟获得上市许可，用于治疗尚无临床指征的无症状或症状轻微的转移性（非内脏）去势抵抗性前列腺癌患者。上市许可最初有效期为5 年。Provenge®的欧洲公共评估报告 (EPAR) 将相应更新，以反映营销授权不再有效的事实。但目前应营销授权持有人的要求，Provenge®在欧盟的营销授权已被撤销。
APCEDEN®
（未找到产品高清图片）
2017年，印度生物技术公司APAC Biotech推出的一款免疫细胞产品APCEDEN®获得印度食品药品监督管理局的商业许可。APCEDEN®是一种基于树突状细胞的自体免疫肿瘤学产品，用于四种癌症适应症，即前列腺癌、卵巢癌、直肠癌和非小细胞肺癌。印度食品药品监督管理局在严格审查申请后已颁发商业许可，并对每种适应症的具有统计学意义的患者进行营销后监测。
APCEDEN®设计理念图
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来源：APAC Biotech
APCEDEN® 是一种基于自体单核细胞衍生的DC细胞的免疫疗法。APAC Biotech使用癌症患者自身的外周血单核细胞与患者自身的肿瘤组织一起培养，获取特定于患者“癌症”的DC细胞群，因此在回输患者体内后，这些DC细胞群会增强患者的免疫反应，激活 T 淋巴细胞，从而达到识别、攻击和破坏肿瘤细胞的目的。
已达到回输标准的成熟DC细胞群
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来源：公开资料
为评估APCEDEN®的安全性和有效，一项多中心II期临床试验于2011年在印度6个地点展开。该试验招募了51名患有多发性化疗失败的难治性实体肿瘤患者，治疗方案为114周内6次静脉注射，2次治疗后随访，间隔6周。
共有 38 名患者接受了安全性和有效性评估。一个被归类为可能相关的不良事件是在一次输注期间出现寒战和轻度发热。APCEDEN®治疗组患者的中位无事件生存时间约为11个月，对照组为5个月。APCEDEN®治疗组在首次评估时的客观反应存活时间为439天，显著优于结果为149天的PD（病情进展）患者。同时在接受APCEDEN®治疗的至少30%受试者中观察到长期生存获益。该试验数据于2014年公开发表在期刊《Cytotherapy》上。
T淋巴细胞药物
DC和T淋巴细胞在免疫系统中更像是处于一个上下游的关系，身处上游的树突状细胞分解外来物质并在自身表面呈递抗原给T细胞，从而触发免疫反应。那么既然T细胞是启动免疫反应中的关键一环，直接用已经被激活的T细胞来作为药物是否也可行？事实证明确实可行，两款T细胞作为主要活性物质的细胞药物被推出上市。
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来源：Youtube
虽然Immuncell-LC®和Ebvallo®均是使用的T细胞，但药物生产过程各不相同。Immuncell-LC®使用的是患者自身外周血分离的T细胞，收集后重新回输进患者体内发挥治疗作用。而Ebvallo®采用的是从患者分离得到的T细胞，在实验条件下同已感染病毒的B细胞同时培养并激活，随后将激活后的T细胞增殖到一定数量后回输进患者体内。
这里Ebvallo®使用B细胞来让T细胞识别病毒，原因是在接受骨髓移植或固体器官移植的患者会经常服用一些防止免疫系统排斥移植器官或细胞的药物，这种药物在抑制排异反应的同时也会减少患者体内T细胞的数量。随着T细胞减少，被EB病毒的B细胞会不受控制地生长和繁殖，就会出现EBV PTLD症状。这里B细胞作为抗原呈递细胞APC，将已感染病毒的和T细胞同时培育时，便可以让T细胞具备识别功能。
B细胞呈递抗原给T细胞
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来源：公开资料
Immuncell-LC®
Immuncell-LC®是一种由患者自体血液制成的个体化抗癌药物，由韩国制药公司Green Cross Cell公司（简称GC Cell公司）研发。Immuncell-LC®的活性成分为已激活的自体T细胞，主要用于治疗肝细胞癌（Hepatocellular Carcinoma，HCC）。
Immuncell-LC®产品图
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来源：公开资料
基于自体CIK细胞的Immuncell-LC®制备过程示意图如下图所示。从各个患者收集外周血（第0天）后，分离单核细胞并用白细胞介素 2（第0天到第12天）和抗 CD3 单克隆抗体（第0天到第5天）。在收集CIK细胞的前 3 天和收集当日进行两次无菌测试（包括需氧和厌氧细菌及真菌）和支原体检测。在收集CIK细胞的前 1 天进行细胞鉴定（包括CD3+、CD8+和 CD56+细胞的比例）、纯度测试（CD14+和 CD20 CD3+ 细胞的比例）和效力测试。在收集当日将 CIK 细胞制剂注射入患者体内。
自体CIK细胞的Immuncell-LC®制备过程示意图
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来源：公开资料
2007年Immuncell-LC®治疗肝细胞癌获得MFDS初步上市批准。2012年Immuncell-LC®治疗肝细胞癌的临床III期试验完成（ClinicalTrials.gov number: NCT00699816），临床数据于2015年发表在《Gastroenterology》上。此次临床试验是一项多中心、随机、开放标签的III期试验，以验证使用活化的 CIK 细胞（通过将患者的外周血单核细胞与白细胞介素2和抗 CD3单克隆抗体培养获得）进行辅助免疫治疗的有效性和安全性。
该研究包括 230 名在韩国大学附属医院接受手术切除、射频消融或经皮乙醇注射治疗的 HCC 患者。患者被随机分配接受免疫治疗（免疫治疗组，注射约6.4×109个自体 CIK 细胞，在 60 周内注射16次）或不接受辅助治疗（对照组）。在数据截止日期时，免疫治疗组的中位随访时间为 40.0 个月，对照组为 36.5 个月。
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来源：公开资料
此临床试验将无复发生存（Recurrence Free Survival，RFS）及无复发生存率（Recurrence Free Survival Rate）作为主要终点。免疫治疗组的 RFS时间为 44 个月，而对照组为 30 个月。 两组的RFS 率在治疗后 12、24、36 和 48 个月期间均有所下降；然而，免疫治疗组每月的统计显着率更高。在12、24、36和48个月期间，免疫治疗组和对照组的总生存期（Overall survival，OS）和癌症特异性存活率（Cancer-specific survival）均有所下降。
同样，免疫治疗组每月的统计率更高。免疫治疗组（62%）的不良事件（Adverse Events，AE）比对照组（41%）的发生比例更高（P=.002），但3级或4级AE的出现比例在两组之间具有可比性（P=.18）。免疫治疗组更频繁地报告了寒战、厌食症和生产性咳嗽。两组之间严重不良事件的比例具有可比性（免疫治疗组为7.8%，对照组为3.5%；P=0.15）。因此临床显示辅助免疫治疗延长了肝细胞癌患者的无复发生存率和总生存率，可以观察到临床生存收益。
2018年，Immuncell-LC®获得美国FDA孤儿药资格授予。2020年，Immuncell-LC®治疗胰腺癌通过美国FDA新药临床III期试验研究审批（ClinicalTrials.gov number: NCT04969731）。2022年，GC Cell和印度公司Rivaara Immune Private宣布，他们已签订独家许可协议将Immuncell-LC®技术出口给Rivaara Immune。根据该协议，Rivaara Immune已同意在印度、斯里兰卡和孟加拉国开发和商业化Immuncell-LC®。
Ebvallo®
作为一个去年刚被欧洲药品管理局EMA批准上市的免疫细胞产品，Ebvallo®目前还未公开产品图。Ebvallo®由一家美国生物技术公司Atara Bio研发推出，Atara 是在欧盟委员会的营销授权下，第一家获得同种异体T细胞免疫治疗批准的公司。Ebvallo®被用于治疗EB病毒（Epstein-Barr Virus）相关的移植后淋巴增殖性疾病（EBV-PTLD）。
移植后淋巴增生性疾病 (Post-transplant lymphoproliferative disorder, PTLD) 医学上被分类为淋巴瘤，是一种罕见但可能致命的并发症，一般出现在接受过骨髓或实体器官移植的患者身上。目前发现在约一半的 PTLD 患者中，EBV病毒是引起发病的病因，因此称之为EB病毒相关的移植后淋巴增殖性疾病，即EBV-PTLD，也叫EBV-positive PTLD。
EBV-PTLD症状。
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来源：NORD
Ebvallo®中的活性物质 tabelecleucel 是由患者自身的供体T细胞组成。T细胞首先与已感染EB病毒（Epstein-Barr virus，人类疱疹病毒第四型）的同一供体B细胞混合，以便T细胞识别这些B细胞并产生免疫反应。然后将这些T细胞会被收集并送去指定实验室中培养增殖，得到倍数增长的T细胞。当把这些实验室得到的T细胞回输给患者后，T细胞会在患者体内攻击并杀死患者自身受感染的B细胞，从而起到治疗EBV-PTLD的作用。
Ebvallo®的设计理念
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来源：AtaraBio
在2022年12月10日至13日在新奥尔良举行的第64届美国血液学会（ASH）年会上，Atara展示了Ebvallo®的临床III期试验结果。根据会议内容得知，此次临床III期试验是多中心、开放标签、全球范围的一项实验（NCT03394365）。该研究调查了 tabelecleucel用于治疗复发/难治性 (R/R) EB病毒阳性后-实体器官移植 (SOT) 或造血细胞移植 (HCT) 后的移植淋巴组织增生性疾病 (EBV+ PTLD)，并被证明可以有效控制EBV+PTLD。
该研究涉及43名在接受器官或骨髓植后患上该疾病的患者（14 名HCT接受者和29 名SOT接受者），并且之前至少有一次治疗失败。试验给患者静脉注射tabelecleucel，剂量取决于患者的体重，注射周期为35天。在周期内，患者会在第1天、8天和第15天接受2x106 cells/kg的tabelecleucel，并一直接受观察值到第35天。
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来源：参考资料
截至 2021 年 11 月数据截止的结果显示， HCT 和 SOT 组的客观缓解率 (ORR) 均为 51.2% (22/43) (95% CI: 35.5, 66.7)，SOT 后患者的客观缓解率 (ORR) 为 51.7% (15/29) (95% CI: 32.5, 70.6) 和 50.0% (7/14) 对于 HCT 患者 (95% CI: 23.0, 77.0) 具有完全反应的最佳总体反应 (CR; 27.9%; n=12; n=6, SOT, n=6 , HCT）或部分缓解（PR；23.3%；n=10；n=9，SOT，n=1，HCT）。在器官移植后出现EBV+ PTLD的患者组（SOT）中，29名患者中有15人实现了完全或部分反应，这意味着癌症的迹象消失或减少。在骨髓移植后出现EBV+ PTLD的患者（HCT）中，14名患者中有7人对tabelecleucel有完全或部分反应。
所有患者的中位反应时间 (TTR) 为 1.0 个月（范围：0.7-4.7），22 名反应者的中位反应持续时间 (DOR) 为 23.0 个月（95% CI：6.8，不可估计 [NE]），其中12/22 的响应者的 DOR >6 个月。
所有患者的中位总生存期 (OS) 为 18.4 个月（95% CI：6.9，NE），SOT 为 16.4 个月（95% CI：5.0，NE），HCT 尚未达到（95% CI：5.7，NE）。一年生存率为 61.1%（95% CI：43.7、74.5），SOT 为 56.2%（95% CI：34.6、73.2），HCT 为 70.1%（95% CI：38.5、87.6）。
与无反应者相比，对tabelecleucel有反应的患者一年生存期更长，一年生存率分别为 84.4%（95% CI：58.9、94.7），无反应者为34.8%（95% CI：14.6、56.1）。
此项结果于2022年12月12日在会议上公开，随后Ebvallo®于2022年12月16日获得欧洲药品局的上市批准，营销授权在整个欧盟有效。
上述盘点了5款免疫细胞药物，其余已批准上市的免疫细胞药物均为CAR-T细胞药物，将单独列为一个篇章进行详细盘点。
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23. Kris Michael Mahadeo. New and Updated Results from a Multicenter, Open-Label, Global Phase 3 Study of Tabelecleucel (Tab-cel) for Epstein–Barr Virus-Positive Post-Transplant Lymphoproliferative Disease (EBV+ PTLD) Following Allogeneic Hematopoietic Cell (HCT) or Solid Organ Transplant (SOT) after Failure of Rituximab or Rituximab and Chemotherapy (ALLELE). 64th American Society of Hematology (ASH) Annual Meeting and Exposition. Dec 12. 2022. https://ash.confex.com/ash/2022/webprogram/Paper157766.html
24. Cargill T, Culver EL. The role of B cells and B cell therapies in immune-mediated liver diseases. Frontiers in Immunology. 2021:1212.
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