“天价救星”CAR-T细胞与Emily的最后一张无癌打卡照

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导语 / Introduction

自18世纪早期研究开发第一种疫苗以来，研究人员一直试图通过利用免疫系统来消除肿瘤。其中的一种策略是过继细胞疗法，其原理是通过肿瘤特异性受体识别肿瘤抗原的T细胞。自1980年代起，嵌合抗原受体 T 细胞 (CAR-T 细胞) 彻底改变了淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病和多发性骨髓瘤患者的治疗范式。CAR-T细胞免疫疗法在临床上取得了巨大的成功，提高了患者的生存期和生活质量。

时间转瞬即逝，今年的美国时间的5月10号，是前ALL患者Emily被治愈的第11个年头了，与全世界分享这张年度黑板照片一直是一项珍贵的传统。然而，今年的照片将是Emily最后分享的一张纪念日照片。

艾米丽分享第11个年头无癌症纪念日打卡照

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来源：参考资料[11]

Emily Whitehead表示Emily已经痊愈，她最近刚刚庆祝了她的18岁生日。艾米丽现现已成年，她已准备好迎接全新的生活，超越癌症，并以更多方式改变世界。Emily在几周后高中毕业，今年秋天将在宾夕法尼亚州立大学上大学。

Emily在自己的Instagram账号上说到：

感恩过去我所经历的一切，虽然这将是最后一张正式的无癌症照片，但这并不是是我无癌情况下度过大部分生活的终点。在无癌的情况下，我将思考和迎接更多的可能，同时我一如既往的支持癌症患者。毕竟我们都是人——不仅仅是癌症幸存者。我很高兴理顺我的余生！

Emily的成功治愈，让更多的癌症患者看到了希望，同时也推动了CAR-T细胞的研发热潮。在过去的以CAR-T作为治疗方案的治疗案例中，除了Emily，还有不少血液肿瘤的患者也因此新兴疗法而获得了福音。在2011年，3名患有慢性淋巴细胞白血病的患者通过CAR-T免疫 疗法进行治疗并获得了成功；2015年，36名患有成年B急性淋巴细胞白血病患者接受了CAR-T免疫疗法后，病情完全缓解。

CAR-T细胞疗法-癌症患者的新希望

CAR-T细胞是经过基因修饰的T细胞，在细胞表面表达合成受体，通过识别特定的肿瘤抗原来检测和根除癌细胞（图1）。与 T 细胞不同，CAR-T 细胞无需人类主要组织相容性复合体 (MHC) 分子即可识别癌细胞表面的抗原。因此，CAR-T细胞比天然T细胞能够区分更广泛的靶点。当CAR-T细胞与靶向抗原结合时，它们被激活并充当攻击肿瘤的“活性药物”_[1]。

图1.自体 T 细胞从血液中提取，并通过白细胞分离术进行基因改造。它们通过病毒和非病毒转染方法进行基因操作。CAR-T细胞产生后，在实验室进行增殖，产生大量的CAR-T细胞。对患者进行短期的淋巴细胞清除化疗，为移植的 CAR-T 细胞创造有利的免疫环境。最后，将 CAR-T 细胞注射到患者的血液中。

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来源：参考资料[9]

自2017年以来，六种CAR-T细胞疗法已获得美国食品和药物管理局 (FDA) 批准用于治疗血液癌症。Kymriah (tisagenlecleucel) 和 Yescarta (axicabtagene ciloleucel) 是首批获批用于治疗血液癌症的两种 CAR-T 产品患有难治性/复发性前体B细胞急性淋巴细胞白血病 (ALL) 的 25 岁以下患者以及经过两线或更多线的全身治疗后，患有复发或难治性弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 (DLBCL) 的成年患者_{[ 2,3]} 。更多的 CAR-T 细胞疗法随后获得批准。总共六款 CAR-T 细胞产品中有四款是抗分化簇 (CD)19 CAR，而最新的两款 CAR-T 细胞产品靶向 B 细胞成熟抗原 (BCMA)。

表1. 六种获批 CAR-T 细胞产品的适应症和详细信息

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来源：参考资料[10]

CAR-T细胞疗法的挑战

治疗后复发

CAR-T治疗后复发的患者分为两大类：抗原阳性复发和抗原阴性复发 _[4]。当对 CAR-T疗法的反应不充分时，就会发生抗原阳性复发，对CAR-T细胞的影响很小，只有短暂的B细胞再生障碍。这种类型的复发与CAR-T细胞在人体内的持久性和增殖能力差有关。CAR-T细胞初始反应后复发仍然是一个主要问题，需开发不同的策略来克服这个问题，例如，开发新型 CAR-T设计和与其他疗法的组合。

副作用

细胞因子释放的程度反映了 T 细胞活化的程度，这对于达到足够的临床效果至关重要。然而，它也是免疫相关不良事件 (irAE) 的原因，包括CRS和神经毒性。因此，预防细胞因子相关毒性的策略是降低 T 细胞活性或阻断细胞因子作用。研究和临床活动不断尝试改善CAR-T治疗的结果，同时尽量减少毒性。为了实现这些目标，不断提出了新的概念、组合和CAR的设计。

缺乏抗原特异性和抗原异质性

缺乏抗原特异性和抗原异质性是CAR-T细胞治疗实体瘤的重要障碍，导致严重的靶向、脱瘤毒性和疗效不足。CAR-T细胞的理想靶标是肿瘤特异性抗原（TSAs），它在肿瘤细胞上高水平表达，因此健康组织不会受到损害。但同时抗原异质性导致不同肿瘤部位的抗原表达水平不同，这阻碍了 CAR-T 细胞检测肿瘤的能力 _[5]。

肿瘤微环境

肿瘤微环境 (TME) 是由肿瘤细胞创造的独特环境，可在其中观察到低 pH、缺氧和营养缺乏。此外，TME往往比正常组织具有更多的抑制性可溶性细胞因子、抑制性免疫细胞和抑制性免疫检查点（例如PD-1和CTLA-1），从而阻碍T细胞活性_[5,6,7]

细胞运输和渗透

CAR-T细胞只有在检测到并结合肿瘤细胞表面表达的抗原时才能被激活。对于血液恶性肿瘤，肿瘤细胞是血管中的血细胞。在实体瘤治疗中，CAR-T细胞需要穿透血管内皮，进入实体瘤瘤性病灶。渗透的成功主要取决于肿瘤细胞分泌的趋化因子与T细胞上的受体（通常是CXCR3和CCR5）之间的正确配对。然而，它们通常彼此不匹配，或者肿瘤细胞产生的CXCR3和CCR5配体太少，阻碍了T细胞的运输和浸润 _[5]。

治疗费用

CAR-T细胞疗法的显着成果被认为是临床成功；然而，在商业方面，CAR-T疗法取得的成功微乎其微。由于复杂、高度个性化且耗时的制造过程，CAR-T细胞疗法的成本是患者获得治疗的重大障碍。例如，对于单次输注，Kymriah需花费475,000美元，Yescarta需花费373,000美元，不包括因治疗副作用而住院_[8]。如此高的价格对个人和医疗保健系统都是一种经济负担，并限制了CAR-T对需要它的患者的使用。

结语

CAR-T 细胞疗法已显示出出色的临床效果，并显着改变了以前没有太多治疗选择的各种 R/R 血液恶性肿瘤的治疗方法。然而，高昂的治疗价格给患者和付款人带来了沉重的负担，从而阻碍了其商业上的成功。此外，高复发率、肿瘤抗原逃逸和严重的 CAR 相关毒性是未解决的问题。尽管如此，CAR技术的不断发展，新型CAR的开发和下一代CARs，如CAR-NKs和CAR-Ms，以及基于CAR的免疫疗法都有可能克服目前的限制，实现更安全、更有效、并在癌症治疗中得到更广泛的应用。但不能忽略的是 CAR-T 疗法的价格，这样更多的患者才能获得它。相信不久的将来，CAR-T 细胞疗法会逐渐完善，给癌症患者带来福音！

参考文献

[1]Sadelain, M.; Brentjens, R.; Rivière, I. The basic principles of chimeric antigen receptor design. Cancer Discov. 2013, 3, 388–398. [Google Scholar] [CrossRef][Green Version]

[2]FDA. Package Insert-KYMRIAH. 2022. Available online: https://www.fda.gov/media/107296/download (accessed on 13 December 2022).

[3]FDA. Package Insert-YESCARTA. 2022. Available online: https://www.fda.gov/media/108377/download (accessed on 13 December 2022).

[4]Neelapu, S.S.; Tummala, S.; Kebriaei, P.; Wierda, W.; Gutierrez, C.; Locke, F.L.; Komanduri, K.V.; Lin, Y.; Jain, N.; Daver, N.; et al. Chimeric antigen receptor T-cell therapy—Assessment and management of toxicities. Nat. Rev. Clin. Oncol. 2018, 15, 47–62.

[5]D’Aloia, M.M.; Zizzari, I.G.; Sacchetti, B.; Pierelli, L.; Alimandi, M. CAR-T cells: The long and winding road to solid tumors. Cell Death Dis. 2018, 9, 282.

[6]Ma, S.; Li, X.; Wang, X.; Cheng, L.; Li, Z.; Zhang, C.; Ye, Z.; Qian, Q. Current Progress in CAR-T Cell Therapy for Solid Tumors. Int. J. Biol. Sci. 2019, 15, 2548–2560.

[7]Newick, K.; Moon, E.; Albelda, S.M. Chimeric antigen receptor T-cell therapy for solid tumors. Mol. Ther. Oncolytics 2016, 3, 16006.

[8]de Lima Lopes, G.; Nahas, G.R. Chimeric antigen receptor T cells, a savior with a high price. Chin. Clin. Oncol. 2018, 7, 21.

[9]Mehrabadi AZ, Ranjbar R, Farzanehpour M, Shahriary A, Dorostkar R, Hamidinejad MA, Ghaleh HEG. Therapeutic potential of CAR T cell in malignancies: A scoping review. Biomed Pharmacother. 2022 Feb;146:112512. doi: 10.1016/j.biopha.2021.112512. Epub 2021 Dec 9. PMID: 34894519.

[10]Chen, Yi-Ju, Bams Abila, and Yasser Mostafa Kamel. 2023. "CAR-T: What Is Next?" Cancers 15, no. 3: 663. https://doi.org/10.3390/cancers15030663

[11]https://emilywhiteheadfoundation.org/news/celebrating-11-years-cancer-free/

作者：摩西、咏彤

审校：南风 | 咏彤

声明：本文仅作为科普，拒不接受商业用途的转载申请，亦不构成任何建议。

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