写进抗衰老专家共识，补充干细胞和活性因子具有改善中老年健康，治疗疾病的作用

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衰老是一个自然且持续的生理衰退过程，伴随着身体虚弱、抗压能力下降，最终导致机体死亡。从另一个角度看，“细胞衰老”其实是一种响应内在刺激和/或外源应激而激活的自我防御机制，它也是衰老的核心标志之一。

衰老细胞（senescent cell）的特征是停止增殖，同时保持代谢活性，并分泌大量细胞外因子，这些特征被称为衰老相关分泌表型（SASP）。衰老对于胚胎发育、组织修复和伤口愈合具有重要的生理意义，并能预防癌变。

然而，持续的衰老细胞长期积累会导致许多病理学现象，包括与年龄相关的疾病。通过旁分泌和内分泌机制，衰老细胞可诱发局部和全身炎症，从而引起组织功能障碍和器官退化。

描绘细胞衰老研究历史里程碑的主要时间线

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来源：Sun, Y., et al. 2022

要想改善衰老，不妨考虑针对衰老相关分泌表型的药物，以及诱导衰老细胞凋亡的药物等。这些药物在临床前模型和老年疾病的早期临床试验中，都表现出显著的益处。

在2019年，由陈可冀院士和童坦君院士担任学术指导的专家团队在《老年医学与保健》期刊上发表了“中国衰老与抗衰老专家共识“。这份共识旨在进一步凝练学科发展的方向，普及全国公众对衰老机制和抗衰老科技进展的认识，指导健康产业的发展。

其中就提到，清除衰老细胞可能有效缓解人体衰老相关疾病的症状。总结一下，抗衰老的策略包括：清除衰老细胞、服用药物、限制饮食、干预肠道菌群（肠道微生物）、补充干细胞和活性因子等方面。

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干细胞疗法在治疗糖尿病、心力衰竭和帕金森病等各种与年龄相关的疾病方面具有巨大前景。然而，免疫排斥会导致干细胞保留率和存活率较低，这就是干细胞治疗临床实施的主要障碍。

不过，越来越多的证据表明某些类型的干细胞主要通过旁分泌作用发挥治疗效应。因此，由干细胞释放并执行大部分旁分泌功能的外泌体引起了抗衰老领域的关注。

外泌体是细胞分泌的平均直径约100纳米的膜封闭囊泡，含有细胞因子、生长因子、信号脂质、mRNA和用于细胞间通讯的调节miRNA。与移植的干细胞相比，外泌体没有细胞特性，所以使用起来更安全。

因此，基于外泌体的治疗是一种很有前景的治疗策略。

已有研究人员发现，直接输注间充质干细胞衍生的外泌体（MSC-Ex），可以促进成纤维细胞和血管生成，可以促进伤口愈合。而且，间充质干细胞衍生的外泌体可以通过旁分泌作用，促进组织再生，包括肝脏，肾脏，心血管和皮肤再生。

人类间充质基质细胞（hMSC）已在临床上用于治疗许多炎症性疾病。已有系统综述和荟萃分析表明，这些细胞治疗没有产生严重或显著的副作用。

外泌体参与细胞间的相互作用和通讯。根据外泌体的来源和微环境，它们可能发挥不同的作用，其中免疫调节是最重要的作用之一。而且，使用干细胞外泌体来治疗疾病的案例已有报道。

来自伊朗的科学家及其合作者在《Journal of Cellular and Molecular Medicine》发表了题为“Human placental mesenchymal stromal cell‐derived exosome‐enriched extracellular vesicles for chronic cutaneous graft‐versus‐host disease: A case report”的研究。

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相比于骨髓或脂肪组织等，胎盘的干细胞来源更丰富。在妊娠期，存在一种类似于“耐受性同种异体移植物”的状态，其中胎盘就是这一过程中的免疫调节器官，所以胎盘会是同种异体干细胞较好的一种来源。

此外，胎盘细胞缺乏MCH II类抗原，不太会出现同种异体移植物排斥反应。

鉴于人胎盘间充质基质细胞的这些优良特性，他们针对皮肤慢性移植物抗宿主病（cGVHD）患者，采用了富含人胎盘间充质基质细胞（hPMSC）外泌体的细胞外囊泡进行治疗，并在临床上取得了成功。

对于这项研究中外泌体的表征，他们采用的是蛋白质印迹分析和透射电子显微镜成像。结果显示，工作流程产生的细胞外囊泡存在外泌体的高度富集。

纯化细胞外囊泡的蛋白质印迹分析和透射电子显微镜图像

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来源：Norooznezhad, A. H., et al. 2022    

本研究的患者为一名39岁高加索男性，其cGVHD在光照治疗、药物治疗、激素治疗后均没有得到缓解。随后他接受了4次细胞外囊泡治疗，结果显示皮肤色素沉着程度减轻，溃疡、伤口、角化性和萎缩性病变的发生频率和严重程度均减少，并且观察到伤口愈合。

皮肤慢性移植物抗宿主疾病经过四次细胞外囊泡治疗前后对比

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来源：Norooznezhad, A. H., et al. 2022

这个病例展示了胎盘间充质干细胞外泌体治疗的疗效和安全性，尤其是针对皮质类固醇治疗无法起效的皮肤cGVHD患者。

除了干细胞及其衍生物相关的抗衰老和治疗策略外，科学家们也在不断探索活性因子方面的可能方向。

本月，来自美国加利福尼亚大学旧金山分校的科学家及其合作者在《Nature Aging》发表了题为“Longevity factor klotho enhances cognition in aged nonhuman primates”的研究。

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他们探索了在人类相关模型中，例如在非人类灵长类动物中，长寿因子klotho治疗对认知的增强作用。

首先，他们在小鼠身上验证了恒河猴的klotho蛋白，结果显示其在小鼠大脑中具有生物活性，而且增强了突触可塑性和认知能力。

恒河猴klotho具有生物活性，可提高老年恒河猴的血清klotho水平

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来源：Castner, S.A., et al. 2023

然后还发现，单次给药低剂量（而非高剂量）klotho可以增强老年非人类灵长类动物的记忆。因此，全身低剂量klotho给药可能对老年人具有治疗作用。

恒河猴klotho增强老年恒河猴的认知能力

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来源：Castner, S.A., et al. 2023

干细胞的细胞外囊泡（包括外泌体等）受到越来越多的关注，它开辟了治疗组织损伤、抗衰老的新道路。

总体而言，提取纯化干细胞的细胞外囊泡是一种治疗衰老和退行性疾病的强大方法。另外，探索活性因子抗衰老功效的研究也值得关注。

参考文献

[1]. 何琪杨,刘光慧,保志军等.中国衰老与抗衰老专家共识（2019年）[J].老年医学与保健,2019,25(05):551-553.
[2]. Sun, Y., Li, Q., & Kirkland, J. L. (2022). Targeting senescent cells for a healthier longevity: the roadmap for an era of global aging. Life Medicine, 1(2), 103-119.
[3]. Norooznezhad, A. H., Yarani, R., Payandeh, M., Hoseinkhani, Z., Kiani, S., Taghizadeh, E., Thakor, A. S., & Mansouri, K. (2022). Human placental mesenchymal stromal cell-derived exosome-enriched extracellular vesicles for chronic cutaneous graft-versus-host disease: A case report. Journal of cellular and molecular medicine, 26(2), 588–592. https://doi.org/10.1111/jcmm.17114.
[4]. Castner, S.A., Gupta, S., Wang, D. et al. Longevity factor klotho enhances cognition in aged nonhuman primates. Nat Aging (2023). https://doi.org/10.1038/s43587-023-00441-x

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作者：摩西、古古古

审校：南风 | 咏彤

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