盘点|全球已上市的免疫细胞药物（下）

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导语 / Introduction

上一期给大家盘点了目前全球已批准上市（盘点｜全球已上市的免疫细胞药物（上））的免疫细胞药物中的树突状细胞药物和T细胞药物两大类。这期将集中把剩下的CAR-T细胞（即嵌合抗原受体T细胞）药物做统一盘点。

△与18万细胞行业从业者一同成长

表1: 目前全球已批准上市的CAR-T细胞药物

产品分类	产品名称	获批时间	批准国家	活性物质	医疗用途	研发公司
CD19靶向CAR-T细胞	Kymriah® (tisagenlecleucel)	2017年	美国、欧盟、加拿大、日本、新加坡、中国香港	Tisagenlecleucel，CD19 CAR-T细胞	B 细胞急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、弥漫性大 B 细胞淋巴瘤、R/R 大 B 细胞淋巴瘤和R/R 滤泡性淋巴瘤	Novartis（诺华）
Yescarta® (axicabtagene ciloleucel，阿基伦塞注射液)	2017年	美国、欧盟、加拿大、日本、中国	Axicabtagene ciloleucel，CD19 CAR-T细胞	B 细胞恶性肿瘤，例如非霍奇金淋巴瘤、R/R 滤泡性淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病、套细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、R/R 大 B 细胞淋巴瘤和弥漫性大 B 细胞淋巴瘤	Kite Pharma（隶属吉利徳科学公司）
Breyanzi® (lisocabtagene maraleucel)	2021年	美国、欧盟	Lisocabtagene maraleucel， CD19 CAR-T细胞	R/R 大 B 细胞淋巴瘤、R/R 弥漫性大 B 细胞淋巴瘤、原发性纵隔大 B 细胞淋巴瘤和滤泡性淋巴瘤 3B 级	Bristol Myers Squibb
Carteyva® (Relmacabtagene autoleucel injection，瑞基奥仑赛注射液)	2021年	中国	自体抗CD19 CAR-T细胞	R/R 大B细胞淋巴瘤	JW Therapeutics（药明巨诺）
TECARTUSTM (brexucabtagene autoleucel)	2022年	美国、欧盟	CD19 CAR-T细胞	套细胞淋巴瘤和 B 细胞前体急性淋巴细胞白血病	Kite Pharma（隶属吉利徳科学公司）
BCMA靶向CAR-T细胞产品	Abecma® (idecabtagene vicleucel)	2021年	美国、欧盟、加拿大、日本	Idecabtagene vicleucel，CAR-T细胞	R/R 多发性骨髓瘤	BMS & Bluebird Bio
CARVYKTITM (ciltacabtagene autoleucel)	2022年	美国、欧盟	CAR-T细胞	R/R 多发性骨髓瘤	Janssen Biotech（杨森制药）

在上一期给大家介绍了T细胞，在免疫系统中负责识别和攻击外来或异常细胞，例如感染病毒、细菌或癌细胞。当 T 细胞遇到抗原时，它们会被激活并启动免疫反应。被激活的T 细胞会进行快速细胞分裂，产生大量的效应细胞，这些效应细胞可以攻击和破坏携带抗原的细胞。根据T细胞研发推出的T细胞药物在上期中也给大家做了全面的盘点。那么CAR-T细胞和T细胞又有着什么关系？

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来源：知乎/卷毛哥的奇迹

CAR-T细胞

CAR-T细胞制造过程示意图

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来源：维基百科

CAR-T细胞，全称为Chimeric Antigen Receptor T cell，即为嵌合抗原受体T细胞。CAR的意思就是“嵌合抗原受体”，它是指添加到 T 细胞表面的合成蛋白质。CAR 蛋白旨在识别并结合癌细胞表面的特定蛋白质，即所谓的“抗原”。一旦T细胞上的CAR蛋白与癌细胞抗原结合，就会触发T细胞快速增殖并攻击癌细胞。因此，CAR-T细胞属于基因工程范畴的免疫细胞。

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来源：参考文献

那么CAR-T细胞是如何通过基因工程被设计出来的呢？为了制造 CAR-T细胞，首先需要从患者的血液中收集T细胞，然后在实验室中对T细胞进行基因改造。将可以编码特定抗原受体的基因整合到 T 细胞中，让T细胞表面可以表达 CAR 蛋白。得到CAR-T细胞后，再将这些已经被修饰过的CAR-T细胞回输至患者体内，这些CAR-T细胞会在患者体内寻找并攻击癌细胞，从而发挥治疗作用。

TM和®的区别

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来源：Quora

在开始介绍这些细胞药物之前，先给大家科普一下上面表中提到的例如Kymriah^® (tisagenlecleucel)，Kymriah为什么还会后面加一个tisagenlecleucel，这二者有什么区别？以及Kymriah^®和CARVYKTI^TM，一个是“®”一个是“TM”又有什么不同？以Kymriah^®(tisagenlecleucel)为例，这里tisagenlecleucel是此药品的通用名，Kymriah则是他的商品名，也叫做品牌名。同一种的药品只能有一个药品通用名，而药品商品名是由各个药品生产商注册而来。所以可以理解为不同药企可以都生产tisagenlecleucel，但是商品名只能用各自的。“®”在这里是英文“Register”的缩写，意为“注册”。“TM”是英文“Trademark”的缩写，意为“商标”。这二者的区别就在于“®”是“TM”的升级版，在医药企业开始申请商标注册的时候，商标可以用“TM”，但是不能用“®”。等商标注册审查成功后，此商标便可以使用“®”。所以使用“TM”标注的商标只能代表此商标正在被商标局受理注册申请，但是是否审批成功未知，而“®”可以证明此商标已通过注册批核。

从表1中可以看出，目前全球已批准上市的7款CAR-T细胞药物中有5款都是CD19 CAR-T细胞，用于治疗B细胞引起的相关肿瘤疾病，剩下两款CAR-T细胞则用于治疗多发性骨髓瘤。由此可见，CD19靶点的确是CAR-T细胞药物市场里一大热门，引得这么多家企业接连布局CAR-T市场。那么我们就来了解一下CD19是什么。

CD19靶点

CD19分子结构

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来源：参考文献

CD19，全称为Cluster of Differentiation 19，也叫B淋巴细胞抗原CD19，它同B淋巴细胞表面抗原B4以及 Leu-12均代表B细胞上的同一种抗原。这里为了防止大家绕晕，小编给大家详细解释一下这三个名称的来源。首先，CD19 是一组主要在B细胞表面表达的跨膜蛋白，B细胞是一种参与免疫反应的白细胞，正是由于 CD19 在B细胞发育、激活和信号传导中起着至关重要的作用，因此它通常被用作识别和研究B细胞的标记。B淋巴细胞表面抗原B4是CD19的别称，这俩都指的是B细胞上的相同标记。由于此抗原最初是在B细胞淋巴瘤细胞系B1中发现的，因此将其命名为B4。Leu-12则是CD19的另一个名称，同B4和CD19一样，Leu-12指的是在 B 细胞上发现的相同标记，不过Leu-12是基于用于识别不同白细胞（白细胞）抗原的命名系统而命名。因此，可以说CD19和B4和Leu-12均是在B细胞上发现的同一个抗原的不同名称。这下大家看到这三个抗原名称就再也不会搞糊涂啦！

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来源：National Library of Medicine

不过小编在查阅资料的过程中发现CD19还有另一个称呼CVID3，不过CVID3和上面提到的B4和Leu-12都不同，它是一种与 CD19 基因突变相关的免疫系统疾病，全称是Common Variable Immunodeficiency 3，是普通变异型免疫缺陷病CVID（Common Variable Immunodeficiency Disorder）的一种特定亚型，而CVID 是一种原发性免疫缺陷病。人源CD19是由位于16号染色体短臂上的长约7.41千碱基的基因片段CD19编码而来。该基因的突变会影响 B 细胞表面 CD19 抗原的表达或功能，导致 B 细胞活化、抗体产生和免疫反应受损，从而出现免疫系统疾病。不过需要注意的是虽然CD19突变与CVID3相关，但并非所有CVID3病例都是由CD19突变引起的，其他遗传和环境因素也可能引起CVID3。

B细胞分化示意图

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来源：参考文献

同样被发现能够在B细胞表面表达的蛋白质CD20在很早以前就被作为研究靶点。早在1997年一种针对抗原CD20的抗体药物利妥昔单抗就已获批用于医疗用途，用于治疗某些自身免疫性疾病和癌症。然而，与CD19不同的是，CD20的表达仅限于B细胞发育的后期阶段，而CD19的表达要早于CD20，它从前 B 细胞表达直到终末分化为浆细胞。而且成熟B细胞中的CD19表达量能够达到未成熟B细胞的3倍，同时CD19被发现能够特异性的在正常和肿瘤B细胞以及滤泡树突细胞（Follicular dendritic cells，简称FDC）中表达。因此CD19 是 B 细胞最可靠的表面生物标志物之一。

滤泡树突细胞FDC

B细胞分化的抗原依赖性途径

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来源：参考文献

小编在这里给大家快速讲解一下滤泡树突细胞。滤泡树突状细胞（Follicular dendritic cells，简称FDC）是一种特殊类型的基质细胞，主要位于次级淋巴器官的B细胞滤泡，如淋巴结。FDC和树突状细胞DC具有相似的独特形态，它们有细长的树突，不过和DC不同的一点是，FDC并不来自骨髓造血干细胞，而是来自间充质细胞。FDC的树突上带有专门的受体，可以捕获抗原并将其保留在其细胞表面。这些细胞表面上的抗原能够帮助FDC将抗原快速呈递给 B 细胞，从而促进它们的活化和分化。同时FDC还为生发中心（Germinal center，简称GC）内的B细胞提供微环境供其成熟和产生抗体。FDC会分泌出各种趋化因子和细胞因子，有助于吸引B细胞、T细胞和其他免疫细胞进入生发中心。不仅如此，FDC还会分泌一种和细胞凋亡以及吞噬有关的细胞因子MFGE8，选择性地帮助清除生发中心中的残留碎片。由此可见，FDC在维持生发中心稳定和B细胞之间的密切相互作用起到了重要作用。

抗CD19 CAR-T细胞受体与CD19 阳性肿瘤细胞之间的相互作用示意图

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来源：参考文献

所以CD19是医学研究和临床环境中用于识别和表征 B 细胞的重要生物标志物。通过对患者自身的T细胞进行基因改造，使其表达CD19特异性受体，进而识别和破坏CD19阳性癌细胞。正如下图中所示，抗CD19 CAR-T细胞上的嵌合抗原受体由细胞外、跨膜和内域/胞质内区域组成，这些区域被插入 T 细胞以形成针对选定靶标的抗原识别域。CAR 中的一个单链片段scFv（single chain variable fragment）是一种嵌合蛋白，由连接肽结合的抗体/免疫球蛋白的轻链和重链可变域组成。它的功能是识别并结合所选定的特异性肿瘤抗原。间隔子Spacer提供了 scFv 和跨膜域之间的桥梁。而且整个抗原识别域与细胞内成分相连，当与靶抗原接触时触发 T 细胞的激活，便可通过释放细胞因子来破坏肿瘤细胞。

正常淋巴结组织（左，左侧箭头所指位置为生发中心）和弥漫性大B细胞淋巴瘤组织（右）浸润图对比

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来源：参考文献

表1中CD19 CAR-T细胞治疗症状中较常见的一个词“复发难治性”也叫做“R/R”，即Relapsed Refractory。R/R表示此癌症在先前的治疗后复发，并且对标准疗法具有抗性或难治性。这意味着这种癌细胞对化学疗法、放射疗法或靶向疗法等常规疗法无应答。CD19阳性复发难治性B细胞恶性肿瘤可包括各种类型的淋巴瘤和白血病，例如弥漫性大B细胞淋巴瘤（Diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL）、滤泡性淋巴瘤（Follicular lymphoma，FL）、套细胞淋巴瘤（Mantle cell lymphoma，MCL）、慢性淋巴细胞白血病（Chronic lymphocytic leukemia，CLL）和急性淋巴细胞白血病（Acute lymphocytic leukemia，ALL）。这些恶性肿瘤由异常 B 细胞引起，B 细胞不受控制地生长和分裂，导致癌细胞在淋巴结、骨髓和身体其他部位积聚。

五种CD19靶向CAR-T细胞产品

目前市面上有五种CD19靶向的CAR T细胞治疗产品可用于治疗CD19阳性R/R B细胞恶性肿瘤。分别是Kymriah^®（tisagenlecleucel）、Yescarta^®（axicabtagene ciloleucel）、Breyanzi^®（lisocabtagene maraleucel）、Carteyva 倍诺达^®（瑞基奥仑赛注射液）和Tecartus™（brexucabtagene autoleucel）。

Kymriah^® （tisagenlecleucel）

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来源：Fierce Pharma

Kymriah^®（tisagenlecleucel）于2017年获FDA批准适用于25岁以下经过两线或多线全身治疗的B-ALL患者以及R/R DLBCL患者，包括未另行说明的DLBCL、高级别B细胞淋巴瘤和滤泡性淋巴瘤引起的DLBCL。2002年5月，美国更新了Kymriah的适应症，包括可用于治疗经过两线或多线全身治疗后的R/R FL的成人患者。国际血液和骨髓移植研究中心CIBMTR于2019年报告了Kymriah治疗70名R/R DLBCL患者登记的真实世界数据，数据显示客观缓解率ORR和完全缓解率CR分别为59.6%和38.3%。此结果同一项针对R/R DLBCL成人患者的单臂开放标签的全球性研究，即JULIET试验结果相吻合。

Yescarta^®（axicabtagene ciloleucel）

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来源：PMLiVE

Yescarta^®（axicabtagene ciloleucel，阿基伦塞注射液）于 2017 年获得 FDA 批准用于治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤、转化滤泡性淋巴瘤和原发性纵隔B细胞淋巴瘤。在单臂II期ZUMA-1试验的基础上被批准用于治疗非霍奇金淋巴瘤。该试验显示治疗患者的总体和完全反应率分别为83%和58%。在CIBMTR和美国淋巴瘤CAR-T联盟进行的对Yescarta治疗R/R 大B细胞淋巴瘤（LBCL）一项真实世界研究表明，客观缓解率ORR在 70% 到 79% 之间，完全缓解率CR约为 50%，结果同ZUMA-1试验相符。在2020年的ZUMA-5试验中，Yescarta的适应症扩大到了经过两线或更多线的全身治疗后的R/R滤泡性淋巴瘤，其中94%的患者对治疗有反应。2022年ZUMA-7 试验数据公布显示，Yescarta的批准适用范围已扩大到成年大B细胞淋巴瘤患者，这些患者为一线治疗难治或在一线化学免疫治疗后 12 个月内复发，无事件生存率显着提高 4 倍，具有统计学意义（EFS；8.3 个月vs 2 个月；风险比0.398；P<0.0001）。

Breyanzi^® (lisocabtagene maraleucel)

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来源：Clinical Trials Arena

Breyanzi^®（lisocabtagene maraleucel）适用于一线治疗后复发或难治性 (R/R) 大 B 细胞淋巴瘤 (LBCL) 成年患者的治疗，通过静脉内单次输血给药于患者。两项研究（TRANSCEND FL和TRANSCEND NHL 001）公布了评估Breyanzi的临床试验结果。TRANSCEND FL研究显示Breyanzi在治疗复发或难治性滤泡性淋巴瘤 (FL) 患者中结果呈阳性。TRANSCEND NHL 001评估了Breyanzi在复发或难治性 B 细胞非霍奇金淋巴瘤（包括套细胞淋巴瘤MCL）患者中的疗效。

根据TRANSCEND NHL 001临床试验的数据，FDA于2021年2月初步批准 Breyanzi 用于治疗接受过两线或多线全身治疗的R/R LBCL成年患者。2021年3月，日本厚生劳动省（MHLW）批准该药用于治疗R/R LBCL和R/R FL患者。欧盟委员会（EC）于 2022 年 4 月批准 Breyanzi 用于治疗经过两线或多线全身治疗后的 R/R DLBCL、PMBCL 和 FL3B 成年患者。根据 III 期 TRANSFORM 和 II 期 PILOT 临床试验的结果，Breyanzi 于 2022 年 6 月在美国进入治疗 R/R LBCL 的二线环境。2022年12月Breyanzi在日本获批用于R/R LBCL的二线治疗。2023年5月，EC批准Breyanzi用于二线治疗成人R/R DLBCL、HGBCL、PMBCL和FL3B患者治疗。这些表明Breyanzi在B细胞恶性肿瘤的广泛类别中均具有一定的临床益处。

Carteyva 倍诺达^®（瑞基奥仑赛注射液）

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来源：药明巨诺

倍诺达^®瑞基奥仑赛注射液（Relmacabtagene autoleucel，缩写为relma-cel，商品名称：Carteyva^®，即倍诺达®）是由药明巨诺（JW Therapeutics）在巨诺医疗（Juno Therapeutics，Bristol Myers Squibb百时美施贵宝公司）的CAR-T细胞工艺平台的基础上独立研发的自体抗CD19 CAR-T细胞免疫治疗产品。倍诺达于2021年9月获得中国国家医疗产品总局（NMPA）的批准，用于治疗二线或以上系统性治疗后复发或难治性大B细胞淋巴瘤（R/R LBCL）的成人患者。作为中国首款被批准为1类生物制品的CAR-T产品，倍诺达也是中国唯一同时被纳入“重大新药创制”专项并获得优先评审资格和突破性治疗药物认定的CAR-T产品。

倍诺达®（瑞基奥仑赛注射液）的获批是基于RELIANCE的研究结果。研究纳入的59名患者均为至少接受过CD20靶向药物和蒽环类药物在内的二线治疗后失败的R/R LBCL患者。根据对这些患者长达两年或更久的临床检测数据来看，截至2020年12月31日，在58例可评估有效性的患者中最佳客观缓解率ORR为77.6%，最佳完全缓解率CR为51.7%；中位随访时间17.9个月（范围0.3-25.6）时，中位无进展生存期PFS为7.0个月，中位总生存期OS未达到，12个月OS率为76.8%。

倍诺达后获NMPA药品审评中心授予突破性疗法认定，用于治疗套细胞淋巴瘤 (MCL) 患者。该获批得到JWCAR029-005试验（NCT04718883）临床2期数据的支持，该试验旨在评估自体 CD19靶向 CAR T 细胞疗法在中国成年复发或难治性 MCL 患者中的安全性和有效性。

淋巴结

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来源：Lymphoma Australia

套细胞淋巴瘤（Mantle cell lymphoma，MCL）是一种罕见的癌性 B 细胞非霍奇金淋巴瘤，通常由位于淋巴结套区（Mantle zone）的细胞发展而来，患者多为中年或老年人。MCL患者中的B 细胞转变为癌细胞，导致淋巴结肿瘤，并且癌细胞迅速扩散到身体的其他部位。MCL目前无彻底治愈的疗法，大多数患者在初始治疗后经常复发，复原原因大多未知。MCL的常见症状包括腋窝、颈部或腹股沟区域无痛肿胀、不明原因的体重减轻、盗汗、无明显原因的发烧、贫血、腹泻、食欲不振、恶心以及容易瘀伤或出血等。

TECARTUS^TM (brexucabtagene autoleucel)

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来源：Clinical Trials Arena

Tecartus™（brexucabtagene autoleucel，曾称为 KTE-X19）是第一个也是唯一一个被批准用于治疗套细胞淋巴瘤（MCL）的细胞基因疗法。Tecartus由吉利德公司 Kite 开发，也是一种针对 CD19 的转基因自体 T 细胞免疫疗法，适用于治疗复发或难治性套细胞淋巴瘤（R/R MCL）成年患者。

Tecartus（brexucabtagene autoleucel）的生物制剂许可申请于2019年12月提交给FDA，并于2020年2月接受审查。FDA于2020 年7月加速批准 Tecartus（brexucabtagene autoleucel）用于治疗成人复发或难治性 MCL 患者。Tectartus 被 FDA 授予突破性治疗指定、优先审查和孤儿药物指定，用于治疗复发或难治性 MCL 患者。FDA 对 Tectartus 的批准是基于开放标签、单臂和多中心ZUMA-2关键临床试验。该研究招募了74名复发或难治性 MCL 患者，这些患者之前接受过蒽环类药物或含苯达莫司汀的化学疗法、抗 CD20 抗体和布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂 (BTKi) ibrutinib 或 acalabrutinib。所有入组患者均接受了白细胞分离术；5 名患者未接受预处理化疗或 Tectartus，3 名患者生产失败，1 名患者死于慢性疾病，1 名患者退出试验。在该试验中，Tectartus治疗后的客观缓解率（ORR）为 87%，CR 率为 62%，PR 率为 25%。

除了MCL，关于Tectartus治疗B-ALL的临床试验 ZUMA-3正在进行。ZUMA-3是一项正在进行的国际多中心（美国、加拿大、欧洲）、单臂、开放标签、注册 1/2 期的临床研究，用于成年ALL患者（≥18 岁）。根据Kite公司在第五届欧洲CAR T细胞会议上公布了Tecartus在ZUMA-3研究的三年随访结果。分析结果显示患者中位总生存期OS为 26 个月，并在两年的数据分析中显示R/R B-ALL成人患者出现持续持久反应。

以上均为目前全球范围内已获批上市的CD19 靶向的 CAR T 细胞产品。除了 CD19 靶向 CAR T 细胞在治疗白血病和淋巴瘤方面的的成功之外，许多正在进行的研究正在针对各种抗原进行广泛应用。表1中余下两种CAR-T细胞产品均是以BCMA为靶向的CAR-T细胞，用于治疗复发或难治性（R/R）多发性骨髓瘤（Multiple myeloma，MM）。

两种BCMA靶向CAR-T细胞产品

多发性骨髓瘤

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来源：Clinical Trials Arena

B 细胞成熟抗原（B cell maturation antigen，BCMA) 是一种特别存在于恶性浆细胞中的抗原，在极少数 B 细胞中检测到，并在浆细胞（plasma cell）的存活中发挥作用。多发性骨髓瘤（MM），也称为Kahler病，是一种骨髓癌。它是一种无法治愈的血癌，会影响骨髓中的浆细胞，其特征是不受控制的浆细胞增殖。当这些浆细胞受损时，它们会过度生长并用肿瘤取代骨髓中的正常细胞。接受治疗的患者会经历一种没有任何症状的缓解状态，即使症状可能会在最初部分或完全缓解一段时间后再次出现。当疾病在先前治疗的 60 天内出现进展时，该病症便被称为难治性MM。

Abecma^®（idecabtagene vicleucel）

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来源：Clinical Trials Arena

Abecma^®（idecabtagene vicleucel）是第一个用于治疗成人患者的复发性或难治性（r / r）多发性骨髓瘤（RRMM，患者至少经过三种先前的治疗，包括免疫调节药物、蛋白酶体抑制剂和抗CD38单克隆抗体）的细胞疗法，也是第一个BCMA靶向的CAR-T疗法。Abecma由两家公司百时美施贵宝BMS和Bluebird Bio在美国共同开发和营销。2020年3月，BMS和Bluebird Bio向FDA提交了idecabtagene vicleucel（ide-cel，bb2121）用于治疗成年多发性骨髓瘤患者的生物制剂许可申请。2020年7月，两家公司向 FDA重新提交了 idecabtagene vicleucel 的许可申请，其中包含CMC模块更多详细信息，满足了首次提交后FDA提出的监管要求。随后FDA于 2021 年 3 月批准了该疗法。Abecma 还持有来自FDA的孤儿药和突破性治疗指定和优先药物指定，以及欧洲药品管理局对其上市许可申请的验证。欧盟委员会于2021年8月向Abecma授予了有条件的营销许可。日本厚生劳动省于2022年1月批准该疗法用于治疗成年难治性多发性骨髓瘤患者。

在Abecma的第一个 I 期试验（CRB-401）中，76%患者至少达到部分缓解PR，其中包括完全缓解CR 39%，中位无进展生存期PFS为9个月，中位反应持续时间DOR为10.3个月。在一项II期试验（KarMMa）中，88%患者接受过四线或更多线治疗，而85%患者为三级难治性患者。最后疗效可评估人群（n=100）的ORR为 72%，而28%的患者达到CR。接受 Abecma 治疗的患者中位反应持续时间DOR 为 10.7 个月，中位PFS为8.6个月。

Carvykti^TM（ciltacabtagene autoleucel）

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来源：Medical Professional’s Reference

本篇介绍的最后一款CAR-T细胞产品Carvykti^TM（ciltacabtagene autoleucel），是由杨森制药研发的一种双表位 BCMA 抗原靶向CAR-T细胞疗法，适用于治疗复发或难治性多发性骨髓瘤（RRMM）成年患者。Carvykti CAR 蛋白包含两个 BCMA 靶向单域抗体，可结合到4-1BB 共刺激结构域和CD3 zeta信号细胞质结构域。接受 Carvykti 治疗的患者必须至少接受过四线治疗，包括免疫调节剂、蛋白酶体抑制剂和抗 CD38 单克隆抗体。Carvykti分别于2019年2月获FDA和2020年2月获欧盟委员授予孤儿药认定，它还于2019年12月于美国和2020年8月于中国获得了突破性疗法认定。FDA于2022年2月批准Carvykti™（ciltacabtagene autoleucel）用于治疗 RRMM。

FDA 的批准基于一项名为CARTITUDE-1的单臂、开放标签、多中心 Ib/II 期研究，该研究评估了Carvykti治疗成年 RRMM 患者的安全性和有效性，这些患者之前至少接受过三种抗骨髓瘤治疗治疗。参加试验的97名患者显示出良好的ORR为 97.9%（N=95），而78.4%患者（N=76）达到了严格的完全缓解（sCR）。在中位随访 18 个月后，中位反应持续时间（DOR）为21.8个月，12 个月无进展生存期率为77%，总生存率为89%。

自 FDA 首次批准CAR-T细胞疗法以来的五年里，CAR-T细胞疗法开启了癌症治疗的新纪元。目前全球上已获批的7款CAR-T细胞产品，主要是CD19靶向和BCMA靶向两类。然而癌症并不是单一疾病类别，而是一个涵盖 100 多种不同疾病的总称，其中许多疾病除了起源于快速分裂的细胞外几乎没有共同之处。相信世界各地的研究机构和团队正在致力于发现更多实体瘤的特异性抗原，用于得到优化后的CAR-T 细胞，为癌症患者带来治愈希望。

参考文献

[1]知乎. CAR-T细胞治疗技术原理. [EB/OL]. [23-09-2020]. https://zhuanlan.zhihu.com/p/257993920[2]WIKIPEDIA. Chimeric antigen receptor T cell. [EB/OL]. [17-02-2022]. https://en.wikipedia.org/wiki/Chimeric_antigen_receptor_T_cell[3]Albinger N, et al. Gene Ther. 2021, 28, 513-527. DOI: 10.1038/s41434-021-00246-w[4]鄱阳县人民政府医疗保障. 分清“TM”与“R”的区别. [EB/OL]. [18-03-2017]. http://www.poyang.gov.cn/pyxylbzjj/zhengwudongtai4aueux/201703/ffb5f4bb87014f968e8e738fe576e73a.shtml[5]FDA. KYMRIAH (tisagenlecleucel). [EB/OL]. [07-07-2022]. https://www.fda.gov/vaccines-blood-biologics/cellular-gene-therapy-products/kymriah-tisagenlecleucel#:~:text=KYMRIAH%20is%20a%20CD19%2Ddirected,or%20more%20lines%20of%20therapy[6]Wang, K., Wei, G. & Liu, D. CD19: a biomarker for B cell development, lymphoma diagnosis and therapy. Exp Hematol Oncol 1, 36 (2012). https://doi.org/10.1186/2162-3619-1-36[7]Schroeder Jr, H. W., Radbruch, A., & Berek, C. (2019). B-cell development and differentiation. In Clinical immunology (pp. 107-118). Elsevier.[8]National Library of Medicine. Immunodeficiency, common variable, 3. [EB/OL]. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gtr/conditions/C3150738/[9]WIKIPEDIA. Rituximab. [EB/OL]. [14-03-2023]. https://en.wikipedia.org/wiki/Rituximab[10]Albinger N, Hartmann J, Ullrich E. Current status and perspective of CAR-T and CAR-NK cell therapy trials in Germany. Gene Ther. 2021 Sep;28(9):513-527. doi: 10.1038/s41434-021-00246-w. Epub 2021 Mar 22. PMID: 33753909; PMCID: PMC8455322.[11]El-Aleem, S. A., Saber, E. A., Aziz, N. M., El-Sherif, H., Abdelraof, A. M., & Djouhri, L. (2022). Follicular dendritic cells. Journal of Cellular Physiology, 237, 2019– 2033. https://doi.org/10.1002/jcp.30662[12]WIKIPEDIA. Follicular dendritic cells. [EB/OL]. [29-01-2023]. https://en.wikipedia.org/wiki/Follicular_dendritic_cells[13]Kosco-Vilbois, M. Are follicular dendritic cells really good for nothing?. Nat Rev Immunol 3, 764–769 (2003). https://doi.org/10.1038/nri117914. Britten O, Ragusa D, Tosi S, Mostafa Kamel Y. MLL-Rearranged Acute Leukemia with t(4;11)(q21;q23)—Current Treatment Options. Is There a Role for CAR-T Cell Therapy? Cells. 2019; 8(11):1341. https://doi.org/10.3390/cells8111341[15]Atilla, P. A., & Atilla, E. (2022). Resistance against anti-CD19 and anti-BCMA CAR T cells: Recent advances and coping strategies. Translational Oncology, 22, 101459.[16]Bakhshi, T.J., Georgel, P.T. Genetic and epigenetic determinants of diffuse large B-cell lymphoma. Blood Cancer J. 10, 123 (2020). https://doi.org/10.1038/s41408-020-00389-w[17]WIKIPEDIA. Tisagenlecleucel. [EB/OL]. [10-05-2023]. https://en.wikipedia.org/wiki/Tisagenlecleucel[18]Jaglowski, S., Hu, Z. H., Zhang, Y., Kamdar, M., Ghosh, M., Lulla, P., ... & Pasquini, M. C. (2019). Tisagenlecleucel chimeric antigen receptor (CAR) T-cell therapy for adults with diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL): real world experience from the Center for International Blood & Marrow Transplant Research (CIBMTR) Cellular Therapy (CT) Registry. Blood, 134, 766.[19]WIKIPEDIA. Axicabtagene ciloleucel. [EB/OL]. [23-02-2023]. https://en.wikipedia.org/wiki/Axicabtagene_ciloleucel[20]Nastoupil, L. J., Jain, M. D., Feng, L., Spiegel, J. Y., Ghobadi, A., Lin, Y., ... & Locke, F. L. (2020). Standard-of-care axicabtagene ciloleucel for relapsed or refractory large B-cell lymphoma: results from the US Lymphoma CAR T Consortium. Journal of Clinical Oncology, 38(27), 3119.[21]Jacobson, C., Chavez, J. C., Sehgal, A. R., William, B. M., Munoz, J., Salles, G., ... & Neelapu, S. S. (2020). Primary analysis of Zuma-5: a phase 2 study of axicabtagene ciloleucel (Axi-Cel) in patients with relapsed/refractory (R/R) indolent non-Hodgkin lymphoma (iNHL). Blood, 136, 40-41.[22]Locke, F. L., Miklos, D. B., Jacobson, C. A., Perales, M. A., Kersten, M. J., Oluwole, O. O., ... & Westin, J. R. (2022). Axicabtagene ciloleucel as second-line therapy for large B-cell lymphoma. New England Journal of Medicine, 386(7), 640-654.[23]Abramson, J. S., Palomba, M. L., Gordon, L. I., Lunning, M. A., Wang, M., Arnason, J., ... & Siddiqi, T. (2020). Lisocabtagene maraleucel for patients with relapsed or refractory large B-cell lymphomas (TRANSCEND NHL 001): a multicentre seamless design study. The Lancet, 396(10254), 839-852.[24]JW Therapeutics. Carteyva^® (relmacabtagene autoleucel injection). [EB/OL]. https://www.jwtherapeutics.com/en/r-d-and-manufacturing/products/[25]Ying, Z., Yang, H., Guo, Y., Li, W., Zou, D., Zhou, D., ... & Zhu, J. (2021). Relmacabtagene autoleucel (relma‐cel) CD19 CAR‐T therapy for adults with heavily pretreated relapsed/refractory large B‐cell lymphoma in China. Cancer medicine, 10(3), 999-1011.[26]OncLive. Relmacabtagene Autoleucel Gets Breakthrough Therapy Designation for MCL in China. [EB/OL]. [07-04-2022]. https://www.onclive.com/view/relmacabtagene-autoleucel-gets-breakthrough-therapy-designation-for-mcl-in-china.[27]Clinical Trials. Tecartus (brexucabtagene autoleucel) for the Treatment of Mantle Cell Lymphoma (MCL). [EB/OL]. [14-08-2020]. https://www.clinicaltrialsarena.com/projects/tecartus-brexucabtagene-autoleucel/[21]Businesswire. Kite’s Tecartus® CAR T-Cell Therapy Demonstrates Overall Survival Benefit in Three-Year Follow-up of Pivotal ZUMA-3 Trial in Relapsed/Refractory B-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia. [EB/OL]. [09-02-2023]. https://www.businesswire.com/news/home/20230209005227/en/Kite’s-Tecartus®-CAR-T-Cell-Therapy-Demonstrates-Overall-Survival-Benefit-in-Three-Year-Follow-up-of-Pivotal-ZUMA-3-Trial-in-RelapsedRefractory-B-Cell-Acute-Lymphoblastic-Leukemia.[29]WIKIPEDIA. Multiple myeloma. [EB/OL]. [27-02-2023]. https://en.wikipedia.org/wiki/Multiple_myeloma[30]Clinical Trials. Abecma (idecabtagene vicleucel) for the Treatment of Multiple Myeloma. [EB/OL]. [04-03-2022]. https://www.clinicaltrialsarena.com/projects/abecma-idecabtagene-vicleucel-multiple-myeloma/[31]Lin, Y., Raje, N. S., Berdeja, J. G., Siegel, D. S., Jagannath, S., Madduri, D., ... & Kochenderfer, J. N. (2020). Idecabtagene vicleucel (ide-cel, bb2121), a BCMA-directed CAR T cell therapy, in patients with relapsed and refractory multiple myeloma: updated results from phase 1 CRB-401 study. Blood, 136, 26-27.[32]Munshi, N. C., Anderson, Jr, L. D., Shah, N., Jagannath, S., Berdeja, J. G., Lonial, S., ... & KarMMa Study Investigators. (2020). Idecabtagene vicleucel (ide-cel; bb2121), a BCMA-targeted CAR T-cell therapy, in patients with relapsed and refractory multiple myeloma (RRMM): Initial KarMMa results.[33]Clinical Trials. Carvykti (ciltacabtagene autoleucel) for the Treatment of Multiple Myeloma. [EB/OL]. [14-04-2022]. https://www.clinicaltrialsarena.com/projects/carvykti-ciltacabtagene-autoleucel/[34]Berdeja, J. G., Madduri, D., Usmani, S. Z., Jakubowiak, A., Agha, M., Cohen, A. D., ... & Jagannath, S. (2021). Ciltacabtagene autoleucel, a B-cell maturation antigen-directed chimeric antigen receptor T-cell therapy in patients with relapsed or refractory multiple myeloma (CARTITUDE-1): a phase 1b/2 open-label study. The Lancet, 398(10297), 314-324.

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作者：摩西

审校：南风 | 咏彤

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