输注 1000亿个免疫细胞后，全身肿瘤开始迅速缩小，这种免疫细胞疗法有什么不同？

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前言 /               

说起免疫疗法，很多人的第一反应就是PD-1抑制剂和CAR-T，但这只是冰山一角。今天给大家介绍另外一个值得关注的技术:TIL免疫细胞疗法。

TIL是「tumorinfiltratinglymphocyte」的缩写，中文名叫「肿瘤浸润淋巴细胞」，是一种细胞免疫疗法。

它从20世纪80年代就已经用在患者身上，主要治疗黑色素瘤，到目前为止，有效率达到50%左右，包括22%的晚期患者被「临床治愈」。随着科学和临床进步，尤其是基因测序和免疫特异性检测技术的成熟，最近它开始在其他癌症类型中展现疗效。

今天给大家讲一个这种疗法创造的生命奇迹。

我们的主人公叫梅林达·巴基尼(MelindaBachini)，是美国6个孩子的妈妈。

她的故事，代表着转化医学上的一个重大突破，甚至被发表在最权威的《科学》杂志上。

尝试临床实验

一开始，梅林达的遭遇和其他癌症患者非常类似。2009年，晴天霹雳，年仅40岁的梅林达被查出患有胆管癌，这是一种罕见肿瘤，没有标准疗法，只有手术才有治愈的可能，但复发率高达76%。她进行了手术，但仅过了3个月，就不幸发现肺部多处转移。
2010年，她开始了第一次化疗，虽然稳定住了肿瘤，但副作用巨大。
2011年，出现新的肝转移，开始第二次化疗，但副作用更加强烈。在苦苦坚持了6个月后，她决定生活质量比生存时间更重要，和家人商量后，她停止了化疗，但也就意味着，留给她的时间只有几个月。
她并没有放弃，开始在网上搜索各种新的疗法，发现美国国家癌症研究所正在开展一项新的TIL疗法临床试验咨询自己的主治医生后，2012年3月，她成为第9位加入试验的患者。
医生手术取出了4块肺部的转移肿瘤，从中分离出了肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)。和大家想的不同，肿瘤里面不只有癌细胞，还有很多别的细胞，包括免疫细胞。这些分离出的TIL在体外大量扩增几天后，超过420亿个她自己的T细胞被输回梅林达体内。
效果非常不错。
治疗后仅2周后，由于肺部转移而出现的咳嗽就停止了，此后的18个月，梅林达没有接受任何别的治疗，但她体内的肿瘤仍然被控制，精神也一天比一天好。她又可以每天遛狗，甚至参加体育活动了。
r我感觉非常好，」她说。
但这还不是奇迹。
不幸，18个月后，到了2013年夏天，她肺部的肿瘤失控，又开始长大。怎么办?
幸运的是，给她做临床试验的是世界最顶尖的免疫疗法小组之一。在这18个月里，他们并没有闲着，而是做了大量前沿科研，包括对梅林达的肿瘤进行了全基因组测序，有两个重要发现:
给梅林达输入的TIL里面确实有大量特异识别并清除肿瘤的免疫细胞。
第一次给梅林达输入的TIL细胞并不纯，只有25%能识别肿瘤。
这两点解释了为什么第一次TIL治疗虽然有效，但还不够理想。于是，他们决定这次输入更多，更特异攻击癌细胞的TIL细胞。
和上次一样，医生又从梅林达体内取出肿瘤，培养了TIL细胞。不过这次，他们特定地筛选了能识别肿瘤的免疫细胞。
2013年10月，超过1000亿个专门识别肿瘤细胞的免疫细胞进入了梅林达的体内。
这次效果真的惊人!她全身肿瘤开始迅速缩小，体力恢复很快。治疗后仅仅一个月，她已经和家人去高山滑雪了!
下面的对照图可以非常明显看到治疗前肺部布满的肿瘤，包括一些个头非常大的，第二次TIL治疗20个月后，这些肿瘤都非常显著地缩小了。
这是奇迹。

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把癌症变成慢性病

直到现在，梅林达的肿瘤也并没有彻底消失，但她生活和常人无异，她说:「我愿意一辈子这样生活下去，我感觉好极了。」这就是我一直强调的，抗癌的目标不是「治愈」癌症，而是把它控制住，变成「慢性病」，只要找回正常的生活，就成功了。
现在的梅林达，在家照顾三个还未成年的小孩，每天遛狗跑步两公里。同时她是胆管癌研究基金会」的积极倡导者，在世界各地分享自己的故事，鼓励科学家和医生研究罕见癌症，鼓励患者参与临床试验。
诚然，TIL疗法还处于早期，我们还需非常谨慎。梅林达是同期参加临床试验的患者里效果最好的一位，其他人并没有这么幸运，其中原因值得研究。
但毫无疑问，梅林达的故事鼓舞人心，两次TIL免疫治疗，展现了科学进步的力量，也证明了TIL疗法可以用于黑色素瘤以外其他肿瘤的治疗。这种疗法值得大家的关注。
TIL疗法的原理。
这种疗法简单来说基本就三步:

第一步:取出患者的肿瘤组织，从中提取免疫细胞，主要是T细胞；

第二步:在体外筛选能识别癌细胞的T细胞，并且大量扩增到几百甚至上千亿个细胞。比如梅林达第一次420亿，第二次1200亿；

第三步:把扩增好的细胞输回患者体内，让它们去和癌细胞较量。

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乍一看，TIL疗法与魏则西用过的效果很差，而被国家叫停的CIK疗法很像，这两者有何区别?

确实，它们都属于细胞免疫疗法，基本概念都是从患者身上提取免疫细胞，体外扩增，然后输回去。
但TIL和老一代细胞免疫疗法，比如CIK，有两个非常重要的区别:

免疫细胞来源不同，TIL的免疫细胞来自于肿瘤组织，而CIK来自血液。不同的来源，决定了免疫细胞识别肿瘤的能力。

每个免疫细胞的分工都不同，有的识别病毒，有的识别细菌，有的识别肿瘤。这就像一个社会，有各种职业，都很重要，但功能不同。
据估计，肿瘤里分离出的免疫细胞，有60%以上能识别肿瘤，而血液里面分离的免疫细胞，这个比例不到05%。不能识别癌细胞的免疫细胞，对患者来说没用。
就像找相声演员，应该去德云社，而不是去大街上随便乱抓。

新一代TIL疗法增加了定向筛选过程，确保只扩增识别肿瘤细胞的免疫细胞。TIL不仅分离出的免疫细胞更对口，而且扩增的时候会再筛选，确保只留下针对癌细胞的免疫细胞。

就像去德云社抓了100个人，从中挑相声演员，但里面也有吃瓜观众，怎么能找出好演员呢?很简单，让每个人都在马三立面前说一段，只留下说得好的。吃瓜群众自然就被淘汰了。而CIK没有这个筛选过程。
以上两点区别，造成TIL疗法中输回的是大量专门针对癌细胞的免疫细胞，而CIK输回的细胞虽然也不少，但99%以上是「打酱油」的。
打个比方，TIL疗法中进入体内的是大量专门扑杀癌细胞的特种兵，非常有效。而CIK疗法中进入的是大杂烩，里面什么工种都有，看着人很多，浩浩荡荡，但刚碰到「癌细胞」，很多人大喊一句:我晕血，先闪了，你们加油!
要数量，还要质量，就这么简单。

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作者：李治中

来源：《癌症·新知》

审校：南风 | 咏彤

声明：本文仅作为科普，拒不接受商业用途的转载申请，亦不构成任何建议。

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