15年磨一剑！因两个孩子患有先天性糖尿病，哈佛学者开发干细胞疗法，有望治愈I型糖尿病

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在1型糖尿病（T1D）患者中，由于自身反应性CD8+T细胞破坏胰腺中的β细胞，体内的葡萄糖控制因此失衡。对于1型糖尿病患者来说，胰岛素是一种救命的必需品。

尽管胰岛素治疗对于维持1型糖尿病患者的正常血糖稳态是有效的，但这种疗法却存在一个巨大的缺点——胰岛素-胰高血糖素反向调节反应受损导致医源性低血糖。

而且，1型糖尿病患者的低血糖发作可能是致命性的。因此，1型糖尿病患者的血糖控制问题仍需解决，亟需开发新型的单药治疗或联合治疗。

哈佛大学干细胞研究所联合主任Douglas Melton说：“当我儿子被诊断出患有1型糖尿病时，我对糖尿病一无所知。所以我就改变了我的研究重点。就像所有父母一样，思考我该怎么办？”

Vertex制药公司2021年宣布，其研究性干细胞衍生的替代疗法VX-880与免疫抑制疗法相结合，可以帮助1/2期临床试验中的一位患者自己稳健地产生完全分化的胰岛细胞，即产生胰岛素的细胞。这一消息被誉为治疗1型糖尿病的突破。

VX-880是一种研究性同种异体干细胞衍生的、完全分化的胰岛细胞替代疗法。2023年6月，其临床试验发布了新的进展，证明其具有恢复胰岛素产生和血糖控制的效果，有望在1型糖尿病患者中实现胰岛素的自主产生。

Douglas Melton教授的实验室支持了这种疗法背后的开创性研究。对他来说，这项试验标志着几十年来，科学界理解和治疗这种疾病的最新转折点。

在与《Gazette》的对话中，Melton教授讨论了这一进展背后的科学、未来的挑战以及他研究的个人思考。

哈佛大学Douglas Melton教授

GAZETTE：Vertex临床试验的意义是什么？

MELTON：1920年胰岛素被发现，这可能是治疗1型糖尿病的第一个重大变革。到现在已经过去100年了。如果Vertex的疗法能奏效，就会改变糖尿病患者的医疗模式。患者不再需要注射胰岛素，而是能够获得自己产生胰岛素的细胞。这是一种新型药物。

GAZETTE：您能详细介绍一下这种疗法吗？

MELTON：近二十年前，我们有了利用胚胎干细胞为糖尿病患者制造功能性胰岛的想法。当我们刚开始的时候，我们必须尽力弄清楚一个人胰腺中的胰岛是如何补充的。

比如，血液是由血液干细胞定期补充的。所以，如果你去献血，你的身体会产生更多的血液来补充。但我们在小鼠身上发现，对于胰岛来说，情况并非如此。一旦胰岛被移除或杀死，成年体内就没法制造新的胰岛。

因此，第一个重要的顿悟是证明成年人体内不能自己制造新的胰岛。这引导我们找到了另一种新材料来源——干细胞。

在我们克服了胚胎干细胞使用的障碍后，下一个重要的问题是：我们能引导干细胞的分化，使其成为β细胞吗？

这个问题花的时间比我预期的要长得多，我曾告诉我妻子需要5年时间，但实际上花了将近15年的时间。

这项研究得益于本科生、研究生以及博士后研究员的参与。尽管他们中没有人在这里呆了15年，不过他们都在不同的阶段做出了贡献。

GAZETTE：哈佛大学干细胞研究所扮演了什么角色？

MELTON：如果仅凭传统的美国国立卫生研究院（NIH）支持，这项工作绝对不可能完成。

首先，NIH的拨款有严格的限制；其次，像这样的长期项目很难与他们一到三年项目的初始拨款支持相匹配。

所以，对于哈佛干细胞研究所（HSCI）的支持，我感激不尽，也感到幸运。他们的支持不仅提供了帮助，而且起到了至关重要的作用。

我也非常感谢前哈佛大学校长Larry Summers和布罗德研究所斯坦利精神病研究中心主任Steve Hyman，他们支持了HSCI的成立。

研究所的成立旨在探索多能干细胞的潜力，用以解答发育机理、细胞生成过程以及为疾病寻找新疗法和治疗方式的诸多问题。

这项技术可能是这一构想首次得以实现的一个范例。当时，胚胎干细胞的使用备受争议，Steve和Larry表示，这其实正是他们想要支持的科学领域。

GAZETTE：这项胰岛研究获得了哈佛大学的专利，然后授权给了你们的生物技术公司Semma，该公司被Vertex收购。您能分享一下这是如何反映您与研究的个人关系的吗？

MELTON：Semma的由来是我两个孩子的名字——Sam和Emma。两人现在都已经成年了，都患有1型糖尿病。

我儿子被确诊时只有6个月大。就在那时，我改变了我的研究计划。我的女儿比我儿子大四岁，14岁时患上了糖尿病。

GAZETTE：您接下来有什么计划？

MELTON：投入首位患者体内的干细胞替代疗法细胞需要与一类被称为免疫抑制剂的药物联合使用，这种药物会抑制患者的免疫系统。

这一步是必须的，因为这些细胞不是从患者身上提取的，因此它们不会被识别为“本体”。如果没有免疫抑制剂，它们就会被机体排斥。我们希望可以找到一种通过基因工程制造的细胞，能够避免被机体视为外来物。

我认为这是一个可以解决的问题。为什么呢？当女性生了孩子，这个孩子有两套基因。一套来自母亲的卵子，被身体认定为“自我”；另一套来自父亲，被身体认定为“非自我”。

为什么母亲的身体不排斥胎儿？如果我们能弄清楚这一点，将有助于我们思考如何在干细胞衍生的胰岛细胞中进行基因改造，使其能够适用于任何人体。

这种技术不仅关乎糖尿病，还涉及其他任何需要移植的细胞，包括肝脏甚至心脏。这可能意味着我们将不再需要担心免疫抑制的问题。

参考资料

[1].https://news.harvard.edu/gazette/story/2021/11/harvard-diabetes-researcher-details-science-behind-potential-breakthrough/

[2].REICHMAN, TREVOR W., et al. "836-P: Glucose-Dependent Insulin Production and Insulin-Independence in Type 1 Diabetes from Stem Cell–Derived, Fully Differentiated Islet Cells—Updated Data from the VX-880 Clinical Trial." Diabetes 72.Supplement_1 (2023).

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作者：摩西、古古古

审校：南风

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