TCR-T，杀灭实体肿瘤的超级核武器

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根据2022年国家癌症中心的数据，我国肿瘤新发病例数和死亡病理数分别是482万和321万，这意味着恶性肿瘤仍是严重威胁我们的生命健康的重量级杀手，没有人可以掉以轻心。

伴随着人类生存环境的变化和医疗条件的改善，机智勇敢的人类对疾病的认识越来越深刻，从被动的包扎治疗，到主动的免疫预防，人们告别了很多传染病。尽管，我们对恶性肿瘤的了解也越来越深入，从认识肿瘤的发生发展，到研究细胞的分化转移，但是不得不承认，我们对付肿瘤的手段仍然有限。

最初，人类对付肿瘤的手段简单直观，哪里病变就切除哪里。随后发现，这样只适合早期肿瘤患者，而晚期或者扩散的肿瘤不仅仅无从下刀，甚至手术会加速死亡的到来。然后，医疗对于肿瘤的认识变得更加微观，肿瘤细胞是异常快速增长的细胞群体，那么只要精准打击这些“疯长”的家伙是不是一个好主意呢？确实如此，放疗和化疗可以较为准确的找到这些异常细胞并且杀伤他们，也可以作为术前缩小病灶或者术后防止复发的首选。

然而新的问题也来了，化疗会同时杀伤增殖活跃的正常细胞，这避免不了全身副作用的产生。那我们可以更精确吗？当然。继而发展的靶向治疗，试图找到肿瘤细胞特异性表达的异常分子，只针对这种异常分子设计药物，只攻击特定癌细胞。只是癌细胞也是狡猾的对手，如果它突变过程中没有按照套路出牌，那靶向药物则无法找到它们，同时，较为单一的分子靶向药可能会诱发癌细胞耐药，这样的患者又走向了治疗的死胡同。

终于，又一把重要的武器登上抗癌的舞台，免疫治疗。免疫治疗并不是直接针对肿瘤细胞，而是激活能够杀伤肿瘤的免疫细胞，借助免疫细胞的能力杀伤肿瘤。免疫治疗主要包括：免疫检查点分子抑制剂、溶瘤病毒和免疫细胞治疗。其中免疫检查点分子在2018年获得诺贝尔奖，并且在此之后有大量临床试验证明证明其效果，目前已经在多种肿瘤的指南中进行推荐。而免疫细胞治疗则有望对晚期或者一线治疗失败的难治性患者带来新的曙光。

免疫细胞中最常见的其中主要的两类分别是嵌合抗原受体T细胞（chimeric antigen receptor T Cell，CAR-T）疗法和工程化改造的T细胞（T cell receptor-engineered T cell，TCR-T）疗法，前者在血液肿瘤中表现优异，后者则在实体瘤中展示了非凡的潜能。这两种免疫细胞治疗的原理都是寻找能够直接攻击肿瘤的特异性T细胞，体外扩增到一定数量后回输给患者。CAR-T优先找到一个“模板”，然后改造成优化，实现批量生产后进行回输；TCR-T是制定一系列标准，只要满足条件，都可以纳入进一步筛选，然后将这一群细胞进行回输。TCR-T保持了天然TCR的结构，产生的免疫突触结构与生理条件下一致，因此单分子敏感性高、毒副作用小、持续效果更长，因此受到越来越多的关注。

成立于2008年Immunocore是一家处于商业化阶段的TCR生物技术公司，致力于开发和商业化新一代转化药物，以满足癌症、传染病和自身免疫性疾病方面尚未得到满足的需求。2023年Immunocore率先开发了一种名为ImmTAX的新型TCR双特异性免疫疗法，并利用其专有的、灵活的、现成的ImmTAX平台，正在开发多个治疗领域的深层管线，包括肿瘤学和感染性疾病的五个临床阶段项目，自身免疫性疾病的高级临床前项目和多个早期临床前项目。公司最先进的肿瘤TCR治疗药物——KIMMTRAK已经获批上市。目前Immunocore的重磅产品Kimmtrak已经在30多个国家获批（包括美国、欧盟、加拿大、澳大利亚和英国等)，药物销售额持续增长，2022年全年销售额约为1.4亿美元（9.6亿人民币）

（图片来源：https://www.immunocore.com/our-science/pipeline）

对于这样的研究探索和尝试，我国学者也是积极参与其中。中国目前在研TCR-T临床项目的数量仅次于美国，部分产品进展也处在较为领先的阶段。包括香雪制药（香雪精准）、可瑞生物、优瑞科生物、药明巨诺、深圳因诺免疫、深圳宾德生物等多家企业均在TCR-T领域有所布局。我们收集了国内目前有TCR-T相关产品进行临床试验的医院。可以看到，目前正在进行的主要是病毒相关肿瘤（乙型肝炎病毒相关肝细胞癌、人乳头瘤病毒相关实体肿瘤）、软组织肉瘤与特定HLA-A型别的患者。

TCR-T免疫细胞疗法-国内医院开展临床数据

备注：截止2023.12 月 1 日，TCR-T 在国内医院开展临床的数据

以肝细胞癌为例，最早是新加坡Antonio Bertoletti教授完成了全球首例人体HBV相关肝细胞癌的TCR-T治疗实验。2023年，首个针对HBV相关肝细胞癌的TCR-T一期临床试验在北京解放军总医院第五医学中心（原解放军第302医院），由王福生院士与Antonio Bertoletti教授共同主导下完成。该临床试验纳入8个患者，随访时间为47.9个月。研究结果显示，患者中位总生存期为33.08个月，有患者肝内肿瘤明显缩小，接近完全消失。除此之外，患者对于HBV特异性TCR-T（LioCyx-M004）输注的耐受性良好，没有发生细胞因子释放综合征，神经毒性或其他全身性免疫系统相关的不良反应。

（图片来源：Use of Expression Profiles of HBV-DNA Integrated Into Genomes of Hepatocellular Carcinoma Cells to Select T Cells for Immunotherapy）

胰腺癌是致死性第一的恶性肿瘤，传统治疗效果有限。而上海交通大学医学院附属瑞金医院，沈柏教授带领团队针对晚期胰腺癌患者的T细胞受体疗法临床试验已开启。这也是中国首个、全球领先的胰腺癌免疫治疗新研究，将为患者带来了希望。该团队使用的TCR-T是针对KRAS或/和TP53基因突变的晚期胰腺癌患者，临床前研究结果表明，针对KRAS和TP53基因突变的特异性识别肿瘤，同时安全性良好。

就在今年8月，中山大学肿瘤防治中心张星教授联合北京大学肿瘤医院樊征夫教授在发表了题为“NY-ESO-1特异性TCR T细胞治疗HLA-A*02:01阳性晚期软组织肉瘤患者的安全性和有效性的1期临床试验（Phase 1 clinical trial to assess safety and efficacyof NY-ESO-1-specific TCR T cells in HLA-A*02:01patients with advanced soft tissue sarcoma）”的研究结果。该研究是国内首次报道的NY-ESO-1特异性TCR T细胞治疗标准治疗失败的晚期软组织肉瘤的注册临床研究，也是国内首个获得IND批件的TCR T免疫治疗临床研究，研究成果为NY-ESO-1抗原阳性表达的晚期软组织肉瘤患者提供了一种新的、安全有效的治疗方案。更重要的是，在该项临床试验中，清淋化疗和IL-2使用剂量均远远低于以往研究所用的剂量，因而治疗相关的毒性作用明显低于既往研究报道的毒性作用。

（图片来源：Phase 1 clinical trial to assess safety and efficacyof NY-ESO-1-specific TCR T cells in HLA-A*02:01patients with advanced soft tissue sarcoma）

我们相信TCR-T领域有望迎来多方面进展：

1）针对更多种类肿瘤抗原（肿瘤相关抗原、致病毒抗原、新生抗原）研发TCR-T；

2）针对多种HLA，尤其是国人常见HLA建立更多特异性TCR库；

3）降低精准治疗成本，使更多患者受益；

4）适用于更多肿瘤类型等。

免疫疗法已迅速成为癌症治疗的主要支柱之一。其中的TCR-T细胞治疗则是免疫治疗中快速发展、并充满希望的领域。新兴试验技术和高精度生物信息分析策略使得TCR分离、鉴定、筛选、亲和力测试等更加快捷，大大加快该领域发展。同时，目前的早期试验中都观察到TCR-T在有用较好治疗效果的同时毒副作用较少、安全性较高。自2015年以来，TCR-T治疗各种实体癌和血液系统恶性肿瘤的试验结果不断涌现。这些结果无疑都证明着TCR-T是治疗实体肿瘤癌症的超级核武器。

（图片来源：Cancer Therapy With TCR-Engineered T Cells: Current Strategies, Challenges, and Prospects）

我们也欣喜的看到国内领先的权威健康机构“国药壹树”等已经关注到TCR-T治疗实体肿瘤的巨大优势，并将这一最先进的医疗黑科技通过“TCR-T权益卡”惠及更多家庭，这对于广大客户来说，无疑是巨大的福音。

相信TCR-T在更多的适应症中发挥潜力，从首款药物KIMMTRAK的成功经验来看，小编对TCR-T疗法的未来抱有充分的信心，期待更多的实体肿瘤患者的问题得到根本的解决。

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作者：摩西

编辑：倩倩

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