完胜CAR-T，剑指90%实体瘤！第五代抗癌技术TCR-T细胞疗法发展迅猛
点击上方卡片，关注“细胞王国”
根据世界卫生组织（WHO）的数据，2020年我国新发癌症人数位居全球第一，达到457万例，死亡300万例，全球癌症死亡病例有30%是在中国。
虽然我们越来越重视健康，但无奈的是，生活环境中危害健康的因素往往防不胜防。
广大的临床工作者和科学家们作为捍卫人类健康的战士，不断打破边界、开发新的抗癌疗法，已经带领患者走过了四个抗癌时代：手术、放化疗、靶向、免疫。
许多疗法已经成为常规标准治疗，挽救了无数的生命。然而，面对癌症这个“狡猾多端的敌人”，临床上仍然存在大量未被满足的医疗需求。
细胞治疗可谓“第五代”抗癌技术，它是将自体、同种或异种活细胞在体外经过改造后，再回输到患者体内，以达到修复病变细胞或重建功能正常细胞和组织的治疗过程。
在心脑血管疾病、恶性肿瘤、遗传病、自身免疫性疾病、损伤再生医学等领域，细胞治疗技术的出现和进步为越来越多的患者带来了新希望。
细胞治疗主要使用的是干细胞和免疫细胞。免疫细胞疗法主要用于治疗肿瘤，CAR-T、TCR-T等疗法均有广泛的研究。其机制是通过调控T细胞（占淋巴细胞总量80-90%），对肿瘤细胞进行精准的免疫应答来实现抗肿瘤作用。
TCR是T细胞表面的特异性受体，以非共价键与CD3结合形成TCR-CD3复合物，通过识别并结合组织相容性复合物-多肽综合体（MHC）呈递的抗原，对T细胞进行激活。
同时，MHC可将细胞内蛋白分解后的片段呈现在细胞表面，TCR可以与MHC相结合，以此判断靶细胞是否正常。如果T细胞发现MHC呈现出的蛋白片段是变异的，就会杀死靶细胞。
TCR-T疗法的作用机制就是向普通T细胞中引入新的基因，这种改造过的T细胞能够表达有效识别肿瘤细胞的TCR，从而引导T细胞杀死肿瘤细胞。
基于TCR的过继性T细胞治疗示意图（来源：Tsimberidou, A. M. et al, 2021）
一、TCR-T和CAR-T有何异同
TCR-T疗法和CAR-T疗法都是对患者自身的T淋巴细胞进行体外改造，然后回输到患者体内进行治疗。不过它们存在原理上的不同，擅长的治疗领域也有很大的差异。
CAR-T是“嵌合抗原受体T细胞”，其治疗原理是将一种人工合成分子植入到T细胞中，让T细胞更容易识别并攻击癌细胞，其制备相对比较简单。
而TCR-T则代表“T细胞受体基因改造T细胞”，它是将T细胞的天然受体进行改造以便更好地识别癌细胞。这种方法需要改造T细胞的天然受体，因此制备起来比CAR-T复杂。
TCR和CAR结构示意图（来源：Tsimberidou, A. M. et al, 2021）
目前大部分CAR-T疗法的治疗范围集中在非实体瘤，例如复发的急性B系淋巴细胞白血病（经过治疗缓解后再次发作），难治的急性B系淋巴细胞白血病（使用其他抗白血病治疗后病情没有缓解的），两种或两种以上方法治疗失败的大B细胞非霍奇金淋巴瘤，CD19阳性复发/难治恶性淋巴瘤等。
CAR-T的靶点大多局限于肿瘤细胞表面抗原，它对实体瘤疗效较差、毒性较大、副作用较强。而TCR-T基于的是抗原特异性TCR识别肽-MHC复合物，可以有效靶向肿瘤细胞膜表面的肽和胞内呈递的表位肽，拓宽肿瘤免疫治疗的靶点，有望攻克实体瘤。
二、TCR-T细胞疗法公司的产品已在多国上市
TCR-T疗法的研究和发展速度非常快，并且随着整个生产过程的不断优化，TCR-T细胞的制造过程也变得更加高效和规模化。
TCR-T细胞治疗快速的研究进展（来源：Xu, R. et al, 2022）
美国的Immunocore公司是一家处于商业化阶段的T细胞受体生物技术公司，专注于开发和商业化癌症、传染病和自身免疫性疾病方面的疗法。
2021年2月，公司完成IPO上市，募资规模约2.85亿美元。
Immunocore公司开发的肿瘤TCR治疗药物KIMMTRAK已经在30多个国家获批（包括美国、欧盟、加拿大、澳大利亚和英国等)，药物销售额持续增长。2022年，全年销售额约为1.4亿美元（9.6亿人民币）。
KIMMTRAK的获批标志着TCR-T细胞疗法领域的多个“第一”：
第一个获得FDA批准的TCR-T疗法；
第一个获得FDA监管批准的治疗实体瘤的双特异性T细胞衔接器（Bispecific T-cell Engager, BiTE）；
第一个获得FDA批准治疗不可切除性或转移性葡萄膜黑色素瘤的疗法。
目前，Immunocore拥有7个在研管线，涉及肿瘤和传染性疾病。此外，自体免疫和炎症性疾病的相关疗法也在研发中。无论从市值还是研发实力看，它都不愧为TCR-T疗法领域的龙头企业。
Immunocore公司在研管线（来源：Immunocore公司官网）
在肿瘤学领域，Immunocore设计了ImmTAC®（抗癌免疫动员单克隆TCR）分子，用于治疗血液病和实体瘤患者。
ImmTAC®分子可以以超高亲和力识别癌症细胞内抗原，并通过抗-CD3免疫激活效应器功能选择性杀死这些癌症细胞。
基于在临床前研究中观察到的T细胞浸润人类肿瘤的活性，ImmTAC®分子可以激活有效的T细胞反应，特异性杀死癌症靶细胞。无论突变负担或预先存在的免疫浸润情况如何，其独特的作用机制有可能对多种肿瘤类型均产生疗效。
其中，tebentafusp（IMCgp100）就是一种很有潜力的ImmTAC®分子，它可以特异性靶向gp100（一种在黑色素细胞和黑色素瘤中表达的谱系抗原）。
Tebentafusp在美国已经被定为“孤儿药”，并且获得“快速通道认定”（Fast Track Designation, FTD）。在英国的转移性葡萄膜黑色素瘤早期获得药物计划（UK Early Access）中，它被认定为有前景的创新药物。
靶向细胞内蛋白质解锁100%人类蛋白质组（来源：Immunocore公司官网）
总之，从首款药物KIMMTRAK的成功经验来看，Immunocore将在更多的适应症中发挥TCR-T疗法的潜力。我们可以对TCR-T疗法的未来抱有充分的信心。
参考资料：
Tsimberidou, A. M., Van Morris, K., Vo, H. H., Eck, S., Lin, Y. F., Rivas, J. M., & Andersson, B. S. (2021). T-cell receptor-based therapy: an innovative therapeutic approach for solid tumors. Journal of hematology & oncology, 14(1), 102. https://doi.org/10.1186/s13045-021-01115-0
Xu, R., Du, S., Zhu, J., Meng, F., & Liu, B. (2022). Neoantigen-targeted TCR-T cell therapy for solid tumors: How far from clinical application. Cancer letters, 546, 215840. https://doi.org/10.1016/j.canlet.2022.215840
作者：摩西
审校：倩倩
声明：本文仅作为科普，拒不接受商业用途的转载申请，亦不构成任何建议。
登陆知识星球，获取独家资讯
其他好文
新型靶向免疫疗法推动肉瘤治疗迈上新台阶：香雪TCR-T产品（TAEST16001）I期临床研究成果发布
点击“阅读原文”或扫描上方二维码，登陆知识星球