永葆青春：全面探索基因、细胞和药物的抗衰老策略

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治疗衰老和与年龄相关的疾病最有前途的方法是细胞、基因和药物疗法。从长远来看，提高衰老抑制基因的活性、使用特定的天然细胞和基因编辑细胞以及使用抗衰老药物，有可能延缓衰老和与年龄相关的疾病。

近日，《International Journal of Molecular Sciences》杂志刊载了一篇题为：“Eternal Youth: A Comprehensive Exploration of Gene, Cellular, and Pharmacological Anti-Aging Strategies”“永葆青春：全面探索基因、细胞和药物的抗衰老策略”文章，探讨了目前正在研究的抗衰老治疗领域的策略和进展，特别强调涉及腺相关载体和基于细胞和基因的治疗方法。小编将精华部分整理编译，供读者参考。

正文：

老龄化给人类社会带来新的挑战，特别是在老年人口比例逐年上升的发达国家。抗衰老疗法，也经常被称为返老还童疗法，涵盖一系列旨在减缓、逆转或减轻衰老对健康影响的干预措施。抗衰老治疗的意义在于增强人类健康，提高生活质量，延长健康衰老的时间。通过针对衰老的基本机制，抗衰老治疗旨在推迟与年龄相关的疾病的发生，促进组织再生以及生理功能的正常化。

这个想法最初由Peter Medawar提出，后来被美国进化论者 George Williams 1957 年提出的“拮抗多效性”假说所概括，至今仍然被广泛接受，并成为当今衰老进化的主要解释。

从经典医学和普遍逻辑的角度来看，衰老是机体退行性进展的过程，最终导致组织功能障碍和死亡。衰老迹象通过在细胞和分子水平上表现出来，包括：基因组稳定性下降、端粒耗竭、线粒体功能障碍、表观遗传紊乱以及干细胞耗竭和功能障碍。

在生理条件下，衰老细胞可以被免疫系统清除。控制衰老和细胞凋亡可能是从组织中消除不受控制的肿瘤细胞的关键策略。基因和细胞疗法，并结合药物干预，有望使身体恢复活力。这些方法旨在使衰老细胞恢复活力，消除无功能的衰老细胞，并阻断与细胞衰老有关的信号通路。

细胞和器官特异性衰老

早在Leonard Hayflick 和 Paul Moorhead 于1961年首次报道和描述了细胞衰老，它被理解为端粒缩短而发生的一种不可逆的生长停滞状态。已知的端粒由位于线性染色体末端的 10至15个碱基对的DNA串联六核苷酸重复序列 (TTAGGG) 组成。它们充当染色体末端的保护帽，随着每次细胞分裂而缩短，端粒缩短被认为是衰老的标志。当端粒重复缩短达到临界值时，细胞进入持续增殖停滞的状态，达到所谓的复制衰老。增殖抑制是一种保护机制，在染色体末端端粒缩短或丢失的情况下，可以防止意外的DNA修复反应带来的染色体不稳定，从而导致细胞恶性变性。

细胞衰老的途径。暴露于压力源会触发p16和p53-p21信号通路的激活，从而导致细胞完全老化。

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由此可以看出，衰老在细胞水平上的启动是一个既定的概念。此外，已有研究描绘了特定器官的衰老时钟。通过特定的算法，可以用来评估肾脏和肺等器官的生理功能。这些算法对比了实际年龄和生物年龄之间的差距，来评估器官的功能状态。已经证明，加速衰老是缺血性心脏病、高血压、糖尿病、骨关节炎和癌症等多种器官系统的特征。器官的生物学年龄能够预测死亡风险。

抗衰老药物的使用

衰老细胞无法再发挥其功能，但仍会持续存在与体内，对周围的健康细胞产生负面影响。这些细胞可能导致各种与年龄相关的疾病的发展，以及相关的身体病理性衰老。抗衰老药物的研究重点是识别能够诱导衰老细胞凋亡（程序性细胞死亡）的物质，从而防止它们对健康细胞和整个身体产生有害影响。

目前已鉴定出超过46种针对衰老细胞抗凋亡途径 (SCAP) 的潜在化合物。其中包括自2006年起获批并广泛使用且安全性相对较好的SRC酪氨酸激酶抑制剂达沙替尼，以及天然黄酮类化合物槲皮素和非瑟酮。这些药物属于第一代senolytics，其作用针对各种分子靶点和信号通路，如酪氨酸激酶受体、生长因子、肝配蛋白B1、SRC激酶、磷酸肌醇3激酶（PI3K）/蛋白激酶B (AKT) 信号通路、热休克蛋白 90 (HSP-90)、BCL-2 家族成员（细胞凋亡调节因子）、半胱天冬酶和p53。

细胞和基因编辑疗法

利用细胞的再生和免疫调节特性来恢复组织功能并改善整体健康，所以细胞疗法被认为是纠正与年龄相关的疾病的有效方法之一。然而，在抗衰老细胞疗法的背景下，选择治疗策略时需要考虑一些细微差别。

干细胞因其具有分化成各种细胞类型、再生或替换受损组织和器官的能力，而被证明是有效的抗衰老途径之一。早期认为，自体间充质干细胞在临床使用上是安全的，并且在某些情况下可能有效。例如，将MSC纳入中年组（约44岁）急性重症胰腺炎早期患者的标准治疗中，可以有目的地且相对快速地干预异常的稳态过程，抑制毒性现象，恢复免疫反应，并改善微循环。

间充质干细胞为减少或减缓面部皮肤的衰老过程提供了有效的替代方案。MSC外泌体在体外小胶质细胞培养系 BV2 中具有神经保护作用，并且在具有加速衰老表型的衰老SAMP8 小鼠的大脑中表现出抗凋亡和抗氧化作用。MSC 过表达 Sirtuin (SIRT) 3 可改善大鼠心脏功能并增加 VEGF-A 水平和血管密度。

细胞疗法的另一种选择是使用基质血管成分（SVF）和富含血小板的血浆（PRP）。SVF可以增强伤口愈合以及泌尿生殖和心血管疾病中的血管生成和新血管形成。富血小板血浆（PRP）已证明可刺激成纤维细胞中糖酵解酶的活性，降低耗氧率，并影响某些类型的线粒体呼吸。此外，PRP激活SIRT1表达，有助于成纤维细胞的再生。

细胞疗法的一个主要趋势涉及使用重新编程和基因改造的细胞。细胞重编程需要重置细胞的表观遗传状态，将其恢复到更年轻的状态，目的是逆转和恢复衰老细胞的功能。例如，诱导多能干细胞（iPSC）的使用代表了一种有前途的治疗年龄相关性黄斑变性的方法，已有几项研究提出了基于同种异体iPSC分化的视网膜色素上皮细胞的治疗方案，并在各种动物模型上进行了成功的试验，包括猕猴的同种异体移植。

基因编辑的免疫细胞，例如在衰老过程中诱导的靶向尿激酶型纤溶酶原激活剂表面受体（uPAR）的CAR-T 细胞，在体外和体内去除衰老细胞以及恢复组织稳态方面表现出高效能。值得注意的是，尽管细胞疗法前景广阔，但仍处于活跃的研究阶段。需要进一步的研究来全面了解细胞疗法在抗衰老方面的能力和局限性。

基于重组腺相关病毒的基因治疗的可能性

经过四十年的研究表明，重组腺相关病毒(AAV)载体是在基因治疗应用中，将特定基因传递到多种细胞类型的安全、有效的载体之一。针对遗传性疾病，AAV载体已被公认为是重要的基因和衰老疗法。

一些基因已被确定为旨在延长寿命和健康的基因治疗的潜在靶标。这些基因通常参与信号通路，在细胞代谢、氧化应激和炎症的调节中发挥作用，所有这些都被认为有助于衰老过程。

端粒酶

研究人员已经探索使用病毒载体将端粒酶表达基因传递到细胞中，目的是减缓端粒缩短并延长寿命。虽然个体之间的端粒长度存在相当大的差异，但端粒不可避免地会随着年龄和细胞分裂而缩短。已经提出了一种使用编码端粒酶逆转录酶（TERT）和卵泡抑素（FST）基因的巨细胞病毒载体来延长寿命的方法，并证明在自然衰老的小鼠模型中非常有效。当鼻内或注射给药时，这种基因疗法可延长寿命（延长32%以上），改善葡萄糖耐量和身体耐力，并防止体重减轻和斑秃。

衰老抑制剂Klotho

Klotho是一种衰老抑制基因，其与长寿的相关性已在动物模型中得到证实。在人类和小鼠中，Klotho的量随着年龄的增长而减少，而增加其表达量会减缓或逆转与年龄相关的变化。目前正在积极探索利用AAV进行基因治疗以增强人类Klotho活性。

AAV- mKlotho可预防自发性高血压的进展，消除肾小管萎缩和扩张，并减轻自发性高血压大鼠的肾脏损伤注射可溶形式Klotho蛋白的AAV可降低衰老小鼠的动脉僵硬度，包括恢复 B细胞群和血清免疫球蛋白 (IgG) 水平，并减轻与衰老相关的血管炎症和动脉重塑。

一项已知的试验使用编码hTERT和KLOTHO的AAV载体对轻度至中度痴呆患者进行治疗，结果表明载体的安全性和认知功能的改善。

成纤维细胞生长因子FGF21

成纤维细胞生长因子 (FGF21) 是一种在葡萄糖和脂质代谢调节中发挥关键作用的激素。动物模型研究表明，增加FGF21活性可以增强代谢功能并延长寿命。正在进行的提高人类 FGF21 活性的基因疗法研究认为，它是治疗2型糖尿病 (DM2) 和肥胖症的一种有前景的治疗方法。

在一项基因治疗试验中，使用编码FGF21、αKlotho和可溶形式的小鼠TGF-β受体2 (sTGFβR2) 基因的三种不同AAV观察到了积极的结果。该试验在动物模型中评估了它们在减轻四种与年龄相关的疾病（肥胖、DM2、心力衰竭和肾衰竭）影响方面的有效性。结果包括，主动脉缩窄引起的心力衰竭小鼠的心功能增加了58%，α-平滑肌肌动蛋白表达减少了38%，单侧输尿管梗阻小鼠的肾髓质萎缩减少了75%，并且完全逆转持续高脂肪饮食小鼠的肥胖和糖尿病表型。

结语

老龄化已成为我们必须利用新技术和精确工具应对的挑战。衰老细胞在与年龄相关的疾病中发挥着关键作用，消除它们可以提供显着的治疗益处。然而，目前大多数senolytics都表现出严重的副作用，需要解决这些副作用才能获得最佳结果；

细胞疗法涉及使用干细胞和特殊细胞来修复受损和老化的组织，有望减缓衰老过程并增强整体健康；

使用AAV传递遗传物质和可以减缓衰老过程的基因，可能是治疗衰老的革命性方法，为减缓甚至逆转衰老过程开辟了新视野。虽然一些研究在改善模型动物和患者的身体状况方面取得了令人鼓舞的成功，但几个世纪以来对真正的“青春灵丹妙药”来扭转与年龄相关的变化和消除疾病的探索还远未结束。

编译：摩西

排版：暖手  

本文源自微信公众号“细胞王国”，亦不构成任何医疗建议。

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