180天后停用胰岛素，盘点已获FDA审批的细胞疗法治疗糖尿病进展如何？

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一、全球首款糖尿病

细胞疗法获FDA批准上市

去年6月28日美国CellTrans公司的细胞治疗药物“Lantidra”获美国FDA批准上市，是首个供体来源的胰岛细胞制成的同种异体胰岛细胞疗法，用于治疗Ⅰ型糖尿病，Lantidra的上市基于两项非随机临床试验，入组30名患者中，有21名患者脱离胰岛素治疗至少一年，其中11名患者脱离胰岛素治疗1到5年，10名患者脱离胰岛素治疗超过五年，但同时也有五名患者无法脱离胰岛素治疗。CellTrans公司参与糖尿病研究已超过20年，研究重点是胰岛分离和移植，他们的主要贡献是：（i）通过给予谷氨酰胺来减少胰腺氧化损伤，并在分离过程中提高胰岛分离效率和胰岛质量，还开发了一种新的胰岛净化方法，显著提高了胰岛纯度和质量；（ii）与标准埃德蒙顿方案相比，UIC方根据要患者每公斤体重需要更少的胰岛来实现胰岛素独立率和更好的长期移植功能（五年后60%胰岛素独立），此外，证明了胰岛移植有可能通过改善血糖控制来改善与糖尿病相关的血管并发症。

二、Vertex-VX-880 

去年10月3号Vertex公司在欧洲糖尿病研究协会第59届年会上展示了正在进行的1型糖尿病1/2期研究结果：所有患者都表现出血糖控制改善，包括HbA1c减少，持续胰岛素监测的范围内时间改善，以及减少或脱离外源胰岛素的使用。

VX-880是一种来自健康人的干细胞衍生分化的胰岛细胞，通过输液到肝门静脉，从而替代并且在患者体内产生胰岛素，脱离外源性胰岛素，由于是异体移植，也是需要长期服用免疫抑制药物避免免疫排斥。在VX-880治疗之前，所有六名患者都有长期的T1D，没有内源性胰岛素分泌。第一位患者在第270天到第24个月实现了胰岛素独立，这是一个患有T1D近42年的患者，治疗前每天使用34单位胰岛素；第二名患者在第180天到第12个月实现了胰岛素独立，这是一名T1D19年的患者，治疗前每天使用45.1单位岛素。从15月开始每天使用四个单位基础胰岛素，第三名患者在第180天实现了停用胰岛素。长期的疗效以及安全性仍需进一步观察。

三、哈佛干细胞研究所（HSCI）

哈佛干细胞研究所（HSCI）的科学家正在研究如何用干细胞疗法治疗糖尿病患者，目标是创造葡萄糖感应、产生胰岛素的β细胞，这些细胞受到I型和II型糖尿病的影响，HSCI正在以四种方式解决这个问题：

生长细胞

研究人员现在正在将胰腺内分泌细胞变成β细胞，该研究已经在活老鼠身上完成，但在实验室环境中尚未完成，一旦这个过程得到控制，它将确保患者获得正确数量和类型的细胞。

直接分化

第二种方法是将其他类型的胰腺细胞转化为β细胞，HSCI联合主任Douglas Melton博士证明，这可以通过将活小鼠的胰腺腺泡（消化）细胞转化为产生胰岛素的β细胞来完成，Melton的实验室使用一种病毒进行人类无法安全完成的基因改造，实验证明，这种类型的“直接分化”在概念上是可行的。科学家现在正在研究其他密切相关的细胞类型，如肝细胞，采用相同的策略，

重新编辑

第三种方法是从糖尿病患者中提取细胞，使用诱导的多能干细胞（iPS细胞），将它们分化为β细胞，Melton的实验室已经从具有不同遗传背景的糖尿病患者中创造了许多iPS细胞系，但同样，将iPS细胞转化为β细胞的最后一步尚未为人类做好准备。

自我复制

第四种方法不是将其他细胞变成β细胞，而是让β细胞更多地复制自己，从Melton的实验室了解到，胰腺中的β细胞确实会更多地产生自身，尽管速度非常缓慢，并且这种复制会随着年龄的增长而进一步放缓。

这些发现表明治愈II型糖尿病和早期诊断的1型的可能策略是提高β细胞复制率，研究人员确定了几个因果因素，最近该实验室正与某生物技术机构和一家大型制药公司达成了三方联合开发协议，以开发这类药物，如果成功，这种开发将产生一种可以通过促进复制直接增加β细胞数量的药物。

过去几十年里，科学家们对糖尿病的病理生理学进行了深入的探索和研究，相较于2型糖尿病，1型更为复杂，胰岛细胞移植是目前治疗1型糖尿病的前沿技术和方案，也是美国名校大厂以及FDA批准研究的方向，非常有希望完全脱离胰岛素注射，实现疾病治愈。

胰岛β细胞功能受损和胰岛素抵抗是2型糖尿病发病的关键因素，虽然FDA暂时没有审批2型糖尿病细胞药物疗法的开展，但是哈佛干细胞研究所正在以多种方式提高β细胞的产能，这或许是最终治愈的希望。目前全球范围内还多是以间充质干细胞治疗为主，近年来已有多项临床证实不同细胞来源的间充质干细胞治疗糖尿病的安全性及有效性，并取得了一定的疗效，下面我们整理一些名校大刊的相关介绍。

四、301对2型糖尿病II期结果

2022年301内分泌科团队公布了一项单中心、双盲、随机、安慰剂对照的II期试验”的结果，以确定脐带间充质干细胞对中国2型糖尿病（T2DM）成人的疗效和安全性。这项II期试验从2015年10月到2018年12月止，共计入组91名患者，45名接受三次静脉输注脐带间充质干细胞或46名接受安慰剂，每次间隔4周，并随访48周，主要终点是48周时糖化血红蛋白水平<7.0%和每日胰岛素减少≥50%的患者百分比，其他终点是代谢控制、胰岛β细胞功能、胰岛素抵抗和安全性的变化。

结果：与安慰剂组相比，干细胞组患者在48周达到目标HbA1c水平<7.0%和每日胰岛素降低≥50%的患者比例更高，HbA1c水平在治疗后9周观察到最大下降，在随访20、32和48周时略有增加；该研究证明了脐带间充质干细胞以时间依赖的方式显著缓解胰岛素抵抗，这表明治疗对改善T2DM的胰岛素抵抗是有效的，由于UC-MSCs的逆转效应在β细胞分化的早期阶段更强劲，在长期患病的患者中，β细胞功能的改善不明显。

2023年，该团队发表了一篇关于干细胞治疗糖尿病的现状的文献：未来可期，虽已取得了一定的临床疗效，但仍然存在一些问题:

第一，从结果来看，间充质治疗的效果个体差异大，根据治疗效果的不同大致分为三类（1）效果相对较好，表现为血糖改善、胰岛素用量减少以及C肽水平升高，且在中长期的观察中具有持续的疗效；（2）中长期失效问题：输注后患者3个月内的C肽水平、胰岛素用量和HbA1c得到改善，但在随后的观察中有再次上升的趋势，即MSCs治疗存在中长期失效问题；（3）输注反应不佳：输注后，受试者的C肽水平、HbA1c和胰岛素用量变化缺少统计学意义，即受试者对MSCs输注反应不佳。

第二，干细胞的提取及培养影响因素众多，批次间存在差异，在临床用量及治疗周期方面亦存在不统一的问题，因此制定更加详细的细胞鉴定标准非常关键，更需要临床研究不同输注频次和剂量的疗效差别，探索尝试不同的输注方案。

该研究表示，间充质干细胞具有归巢趋化至损伤部位和多向分化的潜能，可以使胰岛细胞团增加并改善C肽水平，早期学者认为，间充质是通过分化为胰岛β细胞分泌胰岛素进而改善血糖紊乱，但动物荧光追踪显示，静脉输注后，大多数归巢到淋巴器官中，只有极少量细胞归巢到胰腺，且存活时间仅为7天左右，缺少强有力的证据支持间充质直接分化为胰岛细胞，但间充质可以减少促炎因子分泌，增加抗炎因子的分泌，可改善胰岛素抵抗、逆转β细胞的去分化，使“沉默”的β细胞“苏醒”和再分化，恢复其正常的生物活性，进而修复受损胰岛β细胞，在糖尿病的治疗上还是存在疗效和潜力。

五、国际期刊《干细胞转换医学》

2021年越南Vinmec干细胞和基因技术研究所发表了一篇“2型糖尿病的持续时间和肥胖改变了自体骨髓来源间充质干细胞（BM-MSC）的疗效”，研究结果表明，BM-MSC对30名T2DM患者来说安全且耐受性良好，这项研究的结果为：

a）病史<10年和BMI<23的患者中，给药导致糖化和空腹血糖水平的短期降低，两次输液之间的间隔应小于3个月，以保持治疗的积极效果。

b）T2DM患病持续时间和患者的BMI可能在T2DM患者干细胞治疗疗效方面发挥关键作用。

c）T2DM的持续时间通过降低增殖率、损害糖酵解过程、减少线粒体功能和改变线粒体变异，影响治疗效果。

结果表明，干细胞增殖和分化需要能量，因此需要增加线粒体活性来产生ATP，2型糖尿病损害了干细胞的糖酵解和线粒体呼吸，导致细胞增殖时间增加，潜在的MSC功能减少，高糖环境引起的MSC衰老与细胞移植后治疗效果相应下降之间的相互关联，病史超过10年的患者，干细胞增殖能力有所下降，与线粒体功能障碍存在一定关系，这包括影响了ATP能量产生和抗氧化系统、线粒体钙过载、线粒体动力学失调。

结论：疾病持续时间和BMI是重要的临床参数，该研究结果支持诊断为T2DM的患者应在诊断后更早而不是更晚进行干细胞干预，未来的研究应调查T2DM诱导的线粒体功能障碍和BM-MSC增殖之间的直接联系，以提供对该领域的更全面和深入的了解。

六、Elsevier氧化应激与2型糖尿病

众所周知，线粒体功能障碍障与氧化应激相互关联，2型糖尿病会导致自身干细胞增殖能力下降，印度和美国的一篇综述向我们介绍了2型糖尿病病理生理学和相关并发症中的氧化应激的关系，以及当前治疗策略和未来前景。

研究发现，高血糖诱导的活性氧（ROS）的产生和氧化应激与这种代谢疾病的发病机制和进展相关，高血糖通过激活几种途径来增强ROS的产生，是ROS产生过剩的原因，也有证据表明，ROS反过来调节几种细胞内信号通路，损害胰腺β细胞功能来触发高血糖，高血糖和ROS为了在糖尿病与并发症的路上越走越远而相互帮助。

早前已经有证据表明，氧化应激在包括癌症、阿尔兹海默症、肾脏疾病和衰老等多种代谢与神经退行性疾病中发挥关键作用，2型糖尿病是一种持续性代谢紊乱，特点是胰腺胰岛素抵抗和β细胞功能障碍，ROS的生产和消除之间的不平衡决定了氧化应激的状况，ROS对脂质、蛋白质和DNA等大分子造成氧化损伤，在糖尿病及并发症的病因中具有重要意义。

氧化应激与糖尿病并发症：

高血糖诱导的ROS产生会导致微血管和大血管并发症，在患有糖尿病并发症的T2DM患者中，血浆中的超氧化物歧化酶SOD活性降低，谷胱甘肽GSH浓度也降低，正常的抗氧化防御机制在糖尿病情况下受损或功能失调，所以糖尿病ROS升高是由于SOD、GSH-Px等抗氧化酶被破坏有关，这些酶容易受到氧化应激的影响，导致糖尿病并发症（利平斯基，2001年）。

例如，氧化应激引起的线粒体损伤也导致ATP的产生和供应不足，从而促进轴突损伤或凋亡和糖尿病神经病变，现在有大量证据表明，神经胶质细胞的氧化应激和血管炎症是周围神经损伤的机制之一；氧化应激在糖尿病肾病DN发展中也起着重要作用，研究表明，过度激活的自由基会促进肾脏的纤维化和炎症；糖尿病视网膜病变DR是T2DM最常见的疾病，视网膜对氧化应激特别敏感，高血糖而对眼睛视网膜内膜的逐渐损害导致视网膜的血管通透性改变，ROS通过一些效应分子直接或间接触发视网膜血管的改变。

抗氧化应激策略：

1.卡路里限制（CR）

控制卡路里摄入量，不仅减轻体重，也可以提高胰岛素敏感性，减肥已被证明可以降低氧化应激并改善血糖控制，此外，短期CR还可以通过减少氧化应激和改善抗氧化酶活性（如SOD）来抑制内皮功能障碍。

2.体育活动

体育活动也已被证明在预防T2DM方面发挥重要作用，首先也是降低肥胖患者的体重并提高胰岛素敏感性，减少氧化损伤，并增加抗氧化能力，如SOD和GPx水平的提高，体育锻炼的长期好处是它表现出抗炎反应，从而降低促进细胞因子的炎症水平，如IL-6、TNF-α等。

3. 抗氧化剂可以提高胰岛素敏感性，并抑制糖尿病并发症，下面介绍缓解T2DM和并发症发病和进展的主要抗氧化剂，以及一些新的治疗方法。

维生素C：

维生素C直接清除ROS，从而防止脂质过氧化和蛋白质糖化，与非糖尿病患者相比，糖尿病患者的维生素C水平偏低，一项随机对照试验研究表明，抗坏血酸改善了糖尿病患者骨骼肌组织的胰岛素敏感性，除了正常饮食外，服用维生素C（1000毫克/天）可以改善T2DM患者的血浆葡萄糖水平和脂质状况，并表明它改善了氧化应激和血压。

维生素D

：有助于身体吸收磷和钙，在调节骨骼稳态方面起着非常关键的作用，近些年的研究发现它在各种疾病中同样发挥重要作用，包括癌症、T2DM、多发性硬化症和心血管疾病。与维生素C类似，糖尿病患者维生素D水平偏低，如今研究人员也将其列为T2DM的风险因素。最近一项基于人群的研究表明，维生素D的缺乏与T2DM患者糖尿病足部溃疡的进展有显著相关性。不同的研究也揭示了维生素D的抗氧化和抗炎作用，因为它有助于防止与氧化应激相关的大分子（脂质、蛋白质和DNA）恶化，并平衡线粒体活性，维生素D补充剂可以减轻氧化应激，进而降低T2DM和心血管复杂性的风险，结论是，可以说维生素D的缺乏与T2DM并发症的恶化有关。

维生素E：

有效的抗氧化剂，特别是保护脂质免受氧化，通过清除ROS和抑制NF-κB信号通路表现出抗炎作用。维生素E水平的降低也与T2DM的开始和发展有关，在DR患者中服用维生素E可以减少氧化应激，血清丙二醛水平的降低就证明了这一点。摄入维生素C和E可能会降低血糖水平，并提高抗氧化酶（SOD和GSH）水平，事实证明联合治疗对心血管系统有益，因为它们减少了动脉硬化和内皮依赖性血管扩张，

姜黄素：

已知具有抗氧化、抗菌和抗炎特性，姜黄素被发现是自由基的强效清除剂，可以减少氧化应激对DNA、蛋白质和脂质的破坏性影响，在其ROS清除能力下，姜黄素随后抑制了NF-κB诱导的炎症，并减少了ICAM-1的表达，从而防止了内皮功能障碍。

白藜芦醇：

具有突出的抗氧化和抗炎作用，通常存在于葡萄、花生、红酒和浆果中，它通过清除ROS、抑制NF-κB和增强SOD等抗氧化酶来显示保护作用。

几项前瞻性队列研究强调了摄入或服用包括叶酸、硒、锌、维生素C、D、E等在内的矿物质和维生素与糖尿病并发症风险之间的负相关性，因此美国糖尿病学会ADA等几个组织建议摄入均衡健康的饮食，主要强调富含抗氧化剂的水果和蔬菜，增加叶酸、维生素A、E和C、类黄酮和营养多酚等膳食物质的抗氧化剂，对糖尿病和并发症有改善作用。

针对线粒体的治疗：T2DM是最常见的非传染性疾病之一，主要由三个主要器官的功能障碍引起：胰腺胰岛素分泌减少，肝葡萄糖合成增加，肌肉葡萄糖吸收减少，导致高血糖。线粒体是细胞的能量工厂，在葡萄糖和脂质代谢中也起着至关重要的作用，线粒体功能障碍一直与糖尿病有关，既是胰岛素抵抗和β细胞功能障碍的致病因素，也被认为是糖尿病的次要后果。内皮功能障碍是微血管和大血管糖尿病问题发展的关键因素，也与氧化应激、线粒体功能障碍和炎症密切相关，因此，针对这些基本系统的治疗方法可能对管理糖尿病及其重大后果至关重要。

肠道微生物群：

几项研究表明，它们在各种疾病中的作用，如T2DM、神经变性、阿尔茨海默病、肥胖和癌症等，已经有证据表明，肠道菌群的结构与肥胖和2型糖尿病具有关联性，一些研究也提示，肠道菌群的调整（比如粪便移植）可以改变人体的代谢，增加胰岛素敏感性，达到降血糖或减缓糖尿病的进展，因此，人类肠道微生物群可能是治疗这些代谢紊乱的有效策略之一。

七、MSCs的抗氧化机制

来自墨尔本大学与哈佛大学医学院马萨诸塞医院的一篇综述，介绍了干细胞的广泛作用机制以及抗氧化的独特优势。积累的证据表明，氧化应激与细胞损伤、炎症和新陈代谢紊乱同时发生，MSCs间充质干细胞通过直接清除自由基，增强内源性抗氧化防御，调节炎症反应，增强细胞呼吸和线粒体功保护细胞受损，减少机体的氧化损伤。

人类在多种疾病模型中观察到MSC治疗的抗氧化作用，如糖尿病对肾脏、视网膜、感觉神经元、大脑和骨形成的损伤；脑、心脏、肾脏和肝脏的缺血性损伤；认知障碍、胃肠道炎症和衰老。MSCs对氧化还原环境和氧化应激的调节可以介导其抗炎和细胞保护特性，为MSCs治疗疾病的多样性提供了解释。

间充质干细胞(MSCs)的抗氧化机制

机制一：抗氧化防御与清除

多项研究表明，MSC分泌的抗氧化剂及其上调宿主抗氧化防御的能力有助于抑制氧化应激，在多种疾病模型中发现MSC治疗会上调体内抗氧化防御酶的表达，MSC对宿主组织SOD的上调可能是其抗氧化作用的关键。

机制二：抗氧化对炎症的影响

免疫功能受自由基和氧化还原系统的调节；白细胞和促炎介质促进自由基的形成，扰乱氧化还原环境，形成正反馈循环。MSC治疗能减轻结肠炎、胰腺炎、关节炎、脓毒症、血管炎、中风、心肌梗死、高氧肺损伤、肾和肠缺血再灌注(I/R)损伤的炎症和氧化应激，这些影响包括炎症细胞因子TNFα、IFNγ、白细胞介素（IL）-1β、IL-6、IL-9和IL-4的减少，这表明MSCs可先减轻氧化应激诱导的组织损伤，从而限制免疫细胞的聚集和炎症反应。

机制三：细胞生物能量学和线粒体改善

自由基大部分在线粒体产生的，而线粒体功能障碍又会引起细胞损伤，在高血糖模型中，MSC治疗可以减少肾脏和心脏组织细胞中葡萄糖和脂肪酸转运的表达，从而防止葡萄糖转运和ROS的产生，这些研究证明MSCs可以以旁分泌方式改善线粒体功能障碍，并具有不同的治疗效果。

结论：

MSCs表现出抗氧化潜力，一是直接通过清除ROS和改善线粒体功能，二是间接通过其他细胞的上调抗氧化剂防御和改变细胞生物能量，MSCs经常被用于炎症性疾病来调节免疫反应，MSCs现在已被证明通过抑制ROS的产生和增强巨噬细胞和中性粒体的线粒体功能来发挥免疫抑制作用。

干细胞治疗糖尿病在讲故事阶段吗？

有人说，我们对疾病的认知每进一步，疾病就会退后十步，这个我们包括科研工作者，医生和患者本人，肥胖造成的脂肪肝或胰腺脂质堆积会降低胰岛素敏感性且损伤胰岛细胞，高糖和氧化应激的环境更会加重并发症的发展。糖尿病的发病是因为胰岛素抵抗或胰岛β细胞功能减退，胰岛素是由胰腺β细胞分泌的一种激素，是机体唯一能够降低血糖的激素，通过促进肌肉及脂肪组织吸收利用血液里的糖和抑制“肝脏葡萄糖”的释放，因此，糖尿病状态下，肝脏和骨骼脂肪肌会出现胰岛素抵抗，神药二甲双胍便属于抑制肝糖输出，来减轻胰岛素抵抗、提高胰岛素敏感性来降低血糖。

而糖尿病的危害主要取决于并发症，引起并发症的原因复杂，肥胖造成的脂肪肝或胰腺脂质堆积会降低胰岛素敏感性且损伤胰岛细胞，高糖和氧化应激的环境更会加重并发症的发展。

首先是长期控制不好的持续高血糖，一方面引起所有蛋白质糖化，引发自由基增多和体内氧化应激，而自由基增多会损伤细胞使血管内皮功能异常，这些是导致发生糖尿病大小血管病变的主要机制，氧化应激在糖尿病的发生与发展中都扮演着重要的角色，年龄的增长抗氧化能力下降，进而又造成线粒体功能障碍降低ATP能量生成影响自身干细胞的修复。这些病因病理告诉我们对抗氧化应激在糖尿病管理中不可或缺，例如运动、额外摄入抗氧化补剂、抗氧化排毒点滴，臭氧疗法等都是清除自由基，提高胰岛素敏感性的，控制血糖的策略之一。

大量临床研究揭示，MSCs间充质干细胞的特性是多向分化、自我增殖、免疫调节、旁分泌、归巢到受损部位等，MSCs通过抗氧化、改善线粒体功能、减少细胞和组织的炎症、免疫调节、提高胰岛素敏感性、刺激受损胰腺再生等解决糖尿病的病因和病理，对抗和减轻并发症的危害。

从多年临床研究结果来看，MSCs对2型糖尿病的确有一定的效果，但也确实因人而异，受多方因素影响。首先，患病长短影响效果，刚确诊的患者应用后有明显的血糖降低，结合患者生活习惯配合后期维持，可以达到脱离降糖药物，也就是说患者在诊断后越早进行干细胞干预越好。其次，患病时间大于10年的客人部分人群能看到糖化等指标的改善或是降糖药物的减量，这也与干细胞的来源和质量有关。从临床研究来看，自体骨髓或脂肪来源的MSCs受到机体细胞衰老、氧化应激、线粒体功能障碍等多因素导致细胞的分化和复制下降，进而影响治疗效果。

第三，双重功效：研究发现，通过静脉滴注的方式回到体内，大部分聚集在肺部、肝脏、脾脏等器官内，因为它有归巢到受损部位的特性，所以干细胞输注到体内后就像是一块砖，哪里需要哪里搬，它在体内的分布起到了修复组织、替代衰老细胞等多方面作用，从而延缓衰老和衰老相关疾病的效应。线粒体功能障碍、细胞衰老、干细胞的耗竭等都是衰老的标志物之一，而衰老又造成代谢性与神经退行性疾病的发展，这也让以治疗糖尿病为目的的客人同时收获了肝脏代谢的增强，新陈代谢的加快、精力睡眠的改善等抗衰的效应。当然也有研究表明，在糖尿病患者体内有部分少量细胞归巢到胰岛，也就是受损部位，然而，MSCs要发挥这些强大功能的前提是需要有足够数量的MSCs归巢并存活于损伤的组织，这也告诉我们MSCs治疗糖尿病需要多频次的干预。

影响干细胞治疗糖尿病效果的因素较多，例如患病时间、体内炎症氧化应激水平、细胞的来源和质量、使用频次、肥胖、饮食习惯等等。间充质干细胞是从整体上解决机体细胞衰老，减轻氧化应激和炎症，提高胰岛素敏感性和胰岛细胞的修复，所以糖友们从干细胞治疗中收获的最终帮助有三个，降血糖、保护血管对抗并发症和延缓机体衰老及其他衰老相关疾病的发生。

参考资料：

1.王岳鹏, 臧丽, 母义明. 干细胞治疗糖尿病：未来可期[J]. 中华内科杂志, 2023, 62(9): 1039-1042. DOI: 10.3760/cma.j.cn112138-20230626-00332.

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3.hsci.harvard.edu/diabetes-0

4.www.businesswire.com/news/home/20231003786678/en/

5.doi.org/10.1002/sctm.20-0506

6. doi: 10.7759/cureus.13563.

7. doi.org/10.1016/j.biopha.2023.115759

8. doi.org/10.1016/j.freeradbiomed.2022.03.019

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作者：劳拉‍‍‍‍

编辑：倩倩

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