打破癌症研究瓶颈-AI算法识别新型癌症驱动基因
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作者：摩西 | 主编：摩西
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在癌症研究的前沿，一个新的领域正在迅速兴起，这个领域并非传统的基因突变研究，而是关注一种被称为基因剪接（splicing）的分子机制。
最近，来西班牙自基因组调控中心（Centre for Genomic Regulation, CRG）的研究团队开发了一种名为“spotter”的算法，揭示了数百种新的可能驱动癌症的基因。这项研究成果发表在《自然通讯》上，为我们理解和治疗癌症提供了新的方向。
以往癌症研究主要集中在基因突变及其导致的蛋白质功能变化上。根据全球最大的癌症突变数据库COSMIC，目前已知有626个基因的突变与癌症的发生和进展相关。然而，西班牙学者的这项新的研究表明，非突变机制，尤其是基因剪接的改变，可能在癌症的发生中起到了同样重要的作用。
基因剪接是细胞在合成蛋白质时进行的一种关键性过程。细胞在将基因编码的信息转化为蛋白质之前，会对最初转录得到的RNA进行修饰，将不需要的内含子剪切掉，并将有用的外显子连接起来，生成成熟的mRNA。癌症细胞常常利用这一过程，通过选择性地包含或排除特定的外显子，来产生促进癌症生长、存活或耐药的蛋白质变体。
在过去的研究中，大多数科学家集中于某些已知与癌症有关的剪接事件或基因，而此次研究采用了一种更广泛且无偏差的方式，系统性地分析了全基因组的剪接情况，以发现新的潜在癌症驱动剪接事件。
为了识别这些新的驱动基因，研究团队开发了一种名为“spotter”的算法，系统性地扫描癌症细胞的RNA数据，寻找在癌细胞中特定的外显子选择性剪接事件。该算法分析了来自13种不同癌症类型的近7000个患者样本，最终预测了1073个可能影响细胞增殖的外显子，其中大多数来自于以前未被关联到癌症的基因。
研究发现，在这些预测的1073个外显子中，绝大多数（约75.8%）表现出“负性剪接依赖性”，即在癌细胞中，如果这些外显子被包含在mRNA中，则会抑制细胞增殖。相反地，如果这些外显子被剪接掉，细胞的增殖能力将大大增强。
研究团队还通过进一步的分析，识别了其中的813个基因，这些基因可能在癌症驱动过程中发挥重要作用。更令人惊讶的是，这些基因中只有26个（约3.2%）携带已知的癌症驱动外显子，而74个（约9.1%）与突变性癌症驱动基因集重叠。大多数（约62.5%）基因此前未被分类为与癌症相关，这意味着研究发现了大量新的癌症驱动基因。
为了验证这些预测结果的准确性，研究团队在不同的癌症类型和患者样本中测试了八个有潜力的癌症驱动外显子。通过设计合成药物，他们针对这些外显子的剪接事件进行了干预实验。结果显示，这些药物在快速增长的癌细胞中尤为有效，这表明剪接机制在癌症发生和进展中的关键作用。
剪接依赖性揭示影响药物作用机制的外显子
研究团队使用了一种基于数据的筛选方法来确定这些外显子与药物敏感性之间的关系。通过整合大规模药物敏感性数据，研究团队能够预测不同癌症细胞系对特定药物的响应。这种方法可用于个性化癌症治疗，帮助确定哪些患者更可能对某种治疗有反应，进而提高治疗的精确性和有效性。
传统的癌症治疗往往是针对已知的癌症驱动基因或蛋白质的突变，但这种方法存在一些局限性，例如无法有效应对癌细胞的多样性和异质性。而基于基因剪接的治疗则为癌症治疗提供了一个新的视角，因为它瞄准的是癌细胞特有的剪接模式，而不是一般意义上的基因突变。
此次研究中，团队使用“spotter”算法不仅识别了大量新的癌症驱动外显子，还开发了一种新的模型，可以预测癌症细胞对药物的反应。例如，研究发现某些特定外显子的剪接状态可以显著影响癌细胞对药物的敏感性。通过结合这些数据，研究团队建立了可以预测癌症细胞对特定药物响应的模型。这些模型在临床样本中的验证显示，它们可以有效区分出哪些患者对化疗药物更敏感或更耐药。
例如，在49名卵巢癌患者的数据中，研究团队的模型成功预测了哪些患者更可能对某种化疗药物产生耐药性，这为未来的个性化治疗提供了重要的参考。
使用药物-外显子相互作用模型预测个体癌症样本的药物敏感性
尽管“spotter”算法提供了新的研究方向，但它仍然是一个预测模型，其结果需要大量的实验验证。研究团队在癌症细胞系中测试了部分预测结果，初步验证了这些外显子在某些癌症类型中的作用。但要将这些发现转化为临床应用，还需要更大规模的验证工作，覆盖更多的癌症类型和患者样本。
此外，虽然基因剪接作为一种新的癌症治疗靶点显示出了巨大潜力，但它也面临一些挑战。例如，如何选择最佳的靶点，以及如何设计和优化针对这些靶点的药物都是需要解决的问题。研究人员需要进一步探索这些剪接事件在不同癌症类型中的普遍性，以及它们在癌症进展中的具体作用机制。
总体来看，这项研究不仅为癌症基因研究提供了一个新的视角，还展示了基因剪接在癌症进展中的关键作用。通过利用人工智能算法，“spotter”成功地发现了数百种新的潜在癌症驱动基因，并揭示了这些基因剪接在癌症中的复杂作用机制。虽然这项研究还需要进一步的验证，但它无疑为未来癌症治疗提供了新的可能性。随着科学家们继续探索这一领域，我们有望在不久的将来看到基因剪接作为癌症治疗新靶点的应用成果。
通过这项研究，科学家们为我们揭开了癌症发生机制的一角，也为未来癌症治疗带来了新的曙光。这场关于基因剪接的科学探索，或许正是打开癌症治愈大门的钥匙。
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