绞杀癌细胞的“特种兵”- HER1-CAR-CAT-NK 来了！南京师范大学在《癌症·免疫研究》发文：破解三阴性乳腺癌复发
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作者：陈访达 | 主编：摩西
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目前，三阴性乳腺癌（TNBC）患者的主要治疗方式仍然是手术切除，但术后复发的高风险，尤其是局部和远处转移性复发，仍然是一个业界难题。现有的免疫疗法，虽然能精准识别并消灭肿瘤细胞，却常常因为肿瘤微环境中的不利因素 -- 缺氧与氧化应激，导致疗效大打折扣。
不过，科学家们正在破解这一难题。最新研究对HER1过表达的TNBC细胞进行了基因工程改造，创造了“HER1-CAR-CAT-NK细胞”。这群细胞堪称肿瘤微环境中的“荒野求生贝爷”，能通过过氧化氢酶将肿瘤内的过氧化氢分解为氧气，从而增强它们在缺氧环境中的存活力与效应功能。
这一前沿疗法有望成为TNBC术后局部和远处复发的“终结者”，为三阴性乳腺癌患者带来新的希望与治愈可能！
根据最新的全球癌症统计数据，乳腺癌是全球女性中发病率和死亡率最高的癌症，而其中的三阴性乳腺癌（TNBC）则是最为凶险的一种亚型，占乳腺癌病例的约20%。所谓“三阴性”，意味着这种乳腺癌缺乏三种常见的受体（雌激素受体、孕激素受体和HER2），因此无法通过激素疗法或HER2靶向药物治疗。
三阴性乳腺癌是乳腺癌中的”头号杀手“
临床上，TNBC的首选治疗方式依然是侵入性的手术切除，配合化疗、放疗和靶向治疗等辅助手段，特别适用于中晚期患者。然而，由于这些治疗方法的疗效十分有限且伴随着一些副作用，TNBC患者仍面临较高的复发和转移风险，统计数据显示，TNBC患者在首轮治疗后五年内的总体复发率约为40%。
正因为这些现有治疗手段的局限性，科学界迫切需要开发出更为安全有效的治疗替代方案，以更好地应对TNBC的侵袭性特点。
实际上，嵌合抗原受体工程自然杀伤细胞疗法（CAR-NK）就是一种非常有潜力的免疫疗法，理论上能够依靠NK细胞自身和工程化的CAR分子来双重识别肿瘤细胞。
这意味着，CAR-NK细胞可以更好地区分恶性肿瘤细胞和健康细胞，从而精准杀伤癌细胞。相比于已经广泛应用的CAR-T细胞疗法，CAR-NK细胞疗法在安全性上更具优势，因而被认为是治疗三阴性乳腺癌（TNBC）及其他类型癌症的最有前景的方法之一。
然而，像其他过继细胞疗法一样，CAR-NK细胞在治疗实体肿瘤方面的效果仍然有限。这是因为肿瘤微环境（TME）会构成一系列天然的生物屏障，它会阻碍CAR-NK细胞渗透到肿瘤内部并在其中存活。具体来说，肿瘤微环境中的低氧、氧化应激和酸性环境都会对CAR-NK细胞的作用产生抑制。
肿瘤微环境是指肿瘤细胞存在的周围微环境，包括周围的血管、免疫细胞、成纤维细胞、骨髓源性炎性细胞、各种信号分子和细胞外基质。
最近，来自南京师范大学生命科学学院生物化学系的刘教授及其团队成员在《Cancer Immunology Research》杂志发表了一篇文章，分享了他们通过过氧化氢酶对定制的HER1靶向CAR-NK细胞进行基因工程改造以增强 TNBC 肿瘤治疗的成果。
我们都知道，在大多数实体瘤中，过氧化氢（H₂O₂）是一种重要的活性氧，既能通过调控细胞凋亡、细胞周期和癌细胞增殖发挥促肿瘤作用，也能通过调节肿瘤免疫抑制抗肿瘤作用的发挥。研究人员还发现，H₂O₂可以通过“芬顿反应”转化为更强的细胞毒性物质 -- 羟基自由基，从而直接杀死癌细胞，或者通过分解产生氧气来增强其他需要氧气的癌症治疗方法。
然而，高水平的H₂O₂和肿瘤微环境中的缺氧都会对自然杀伤（NK）细胞的存活和抗肿瘤功能造成不利影响。因此，研究人员通过基因工程手段对HER1靶向的CAR-NK细胞进行改造，使其表达一种叫做过氧化氢酶（CAT）的酶。过氧化氢酶能够将H₂O₂分解成无害的水和氧气，从而提高CAR-NK细胞在H₂O₂和缺氧环境下的耐受性。这种经过改造的HER1-CAR-CAT-NK细胞，能够在肿瘤微环境中更好地存活和发挥效应。
HER1-CAR-CAT-NK细胞的基因工程和表征
为了验证效果，研究团队将这些改造的CAR-NK细胞固定在可注射的海藻酸盐水凝胶中，结果发现肿瘤内的缺氧环境出现了显著减弱，进而有效抑制了手术后三阴性乳腺癌（TNBC）的肿瘤生长。此外，由于这些细胞可以迁移到远端转移性肿瘤部位，它们同样抑制了患者来源异种移植（PDX）小鼠模型中远端肿瘤的生长。
ALG 封装的 HER1 CAR-CAT-NK 细胞治疗可以抑制术后 TNBC 复发
这里提到的海藻酸盐水凝胶是团队的另一项创新。它能遇到体内的钙离子并形成水凝胶，进而在肿瘤切除腔内提供CAR-NK细胞的可注射贮库。更令人惊喜的是，它还是一种生物相容性很高的药用辅料，其使用让该疗法更具有规模化生产和临床应用的潜力。
总的来说，这项研究展示了通过基因工程成功改造CAR-NK细胞，使其表达CAT（过氧化氢酶），是一种极具前景的策略。这一发现不仅为CAR-NK细胞提供了新的应用途径，还提示我们其他活细胞疗法同样可以通过基因工程手段来调控肿瘤微环境或其他关键分子，进而提升对实体瘤的治疗效果。
ALG 包封的 HER1-CAR-CAT-NK 细胞治疗可抑制 TNBC PDX 肿瘤的远处转移
展望未来，随着基因编辑技术和免疫疗法的不断进步，CAR-NK细胞的精准治疗前景将更加光明。我们可以期待通过进一步优化这种技术，使其不仅能够更高效地应对实体瘤，还能减少副作用，提高治疗的可控性。这将为癌症患者带来更安全、更有效的个性化治疗方案，极大改善实体瘤的治疗效果，并有可能彻底改变我们应对肿瘤的方式。
References
[1]Liu Y, Chen J, Tian J, Hao Y, Ma X, Zhou Y, Feng L. Engineered CAR-NK cells with tolerance to H2O2 and hypoxia can suppress postoperative relapse of triple-negative breast cancers. Cancer Immunol Res. 2024 Jul 18. doi: 10.1158/2326-6066.CIR-23-1017. Epub ahead of print. PMID: 39023168.
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