抗炎、抗氧化、修复 DNA...中国医学科学院赵春华团队在《自然》子刊发文：干细胞外囊泡可有效减轻光老化
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主编 | 摩西
光老化，是指皮肤长期暴露在紫外线（尤其是UVB）辐射下导致的一系列老化现象，常表现为皮肤弹性减弱、皱纹增多，甚至可能引发皮肤癌。UVB辐射通过诱导氧化应激、DNA损伤和慢性炎症，加速皮肤的衰老过程。
近日，中国医学科学院基础医学研究所和北京协和医学院基础医学院的研究团队在自然子刊：《Signal Transduction and Targeted Therapy》期刊发表了题为“Human adipose and umbilical cord mesenchymal stem cell-derived extracellular vesicles mitigate photoaging via TIMP1/Notch1”的研究论文，揭示了脂肪组织和脐带来源的间充质干细胞囊泡（AMSC-EV和HUMSC-EV）在抗光老化中的显著作用。
该研究详细探讨了间充质干细胞囊泡通过TIMP1/Notch1信号通路减缓皮肤衰老的分子机制，为开发安全、有效的抗衰老手段提供了新的思路。
该论文近期发表在自然子刊上
01.干细胞囊泡抗衰 VS 传统抗衰抗氧化产品、视黄醇或光疗等是传统的皮肤抗衰老手段，但也存在着一些问题。
抗氧化产品通常含有维生素C、维生素E、辅酶Q10和类黄酮等成分。这些抗氧化剂可以中和由于紫外线照射产生的活性氧（ROS），从而减少氧化应激对皮肤细胞的损害，但抗氧化剂（例如维生素C）在光和空气中容易分解，影响使用效果。
视黄醇（维生素A衍生物）是一种强效的抗老化成分，通过刺激胶原蛋白合成，加速皮肤细胞更新，减少黑色素沉积，使皮肤看起来更年轻光滑。它在改善皱纹、色斑等光老化症状方面效果显著，因此被广泛应用于抗衰老护肤产品中。但视黄醇具有光敏性，白天使用可能导致皮肤对光线更加敏感，加重光老化，因此通常建议夜间使用。在高浓度或初次使用时，可能引发皮肤干燥、脱皮等刺激反应。敏感肌肤或孕妇人群通常需要避用视黄醇类产品。
光疗（如光子嫩肤、激光）技术利用特定波长的光能量，刺激皮肤深层胶原蛋白的产生和皮肤细胞的更新，从而改善皱纹、色斑等光老化症状。光疗的作用较快且效果显著，适用于中度至重度光老化的皮肤。但光疗也可能引起暂时性的红肿、结痂，甚至在某些情况下引发色素沉着或炎症。光疗的效果并非永久，若后续护理不当，光老化症状可能再次出现，需要长期维护。
当前，间充质干细胞囊泡等新型疗法展现了良好的应用前景，因其低免疫原性、修复性和维持皮肤结构的特性，有望为抗光老化领域提供更加安全、持久的选择。
间充质干细胞囊泡（AMSC-EV和HUMSC-EV）在抗光老化方面的主要优势总结：
抗氧化与抗炎作用：干细胞囊泡能够显著降低紫外线诱导的活性氧（ROS）水平，并减少炎症因子（如IL-1β、IL-6、TNF-α）的释放，从而有效缓解由UVB照射引起的氧化应激和慢性炎症反应。这一特性帮助减缓了紫外线导致的皮肤损伤过程。
修复DNA损伤：研究发现，干细胞囊泡能减少UVB引起的DNA损伤标记物（如γ-H2Ax）的表达，表明其具有一定的DNA修复促进作用。这在紫外线损伤的修复过程中至关重要，有助于预防皮肤老化及癌变的进一步发展。
减少细胞衰老：通过降低衰老标志物（如SA-β-gal阳性细胞）以及减少表皮增厚和真皮结构破坏，干细胞囊泡能够有效减缓UVB诱导的细胞衰老。这意味着囊泡处理不仅可以缓解光老化症状，还能在细胞层面逆转衰老进程。
提升皮肤屏障功能：干细胞囊泡处理后，皮肤的水分流失显著减少，表明它们在维持皮肤水合度和屏障功能方面有积极作用。这对于防止皮肤干燥、维持皮肤健康至关重要，尤其在紫外线照射引起的皮肤屏障损伤情况下。
无副作用且低免疫原性：相较于传统的抗衰老产品（如视黄醇、光疗等）容易引起的皮肤刺激或过敏反应，干细胞囊泡具有低免疫原性，且不会引起明显的副作用，因此适合长期使用。
可广泛应用的安全性：AMSC-EV和HUMSC-EV来源广泛、易于获取和保存，且无需活细胞注射，应用更加安全便捷。这为其在临床和家庭护肤中的推广奠定了基础。
AMSC-EV和HUMSC-EV在小鼠皮肤中的吸收和分布特性。这些结果表明AMSC-EV和HUMSC-EV具有良好的皮肤吸收特性，且未显示出显著的副作用，为其在皮肤修复和抗光老化中的潜在应用奠定了基础。
在这项研究中，TIMP1（基质金属蛋白酶组织抑制因子1）被认为是间充质干细胞囊泡抗光老化的关键成分。TIMP1是一种天然的蛋白酶抑制因子，能够抑制基质金属蛋白酶（MMPs），避免胶原蛋白和弹性纤维的过度降解，从而维持皮肤的紧致和弹性。
研究显示，紫外线照射后皮肤中的Notch1信号通路过度激活，导致细胞增殖和凋亡的不平衡，加速了衰老过程。而AMSC-EV和HUMSC-EV通过上调TIMP1的表达，有效抑制了Notch1通路及其下游基因的激活，显著降低了紫外线诱导的细胞凋亡和炎症反应，延缓了皮肤的光老化过程。
研究团队在细胞、皮肤组织和动物模型中验证了AMSC-EV和HUMSC-EV的抗光老化效果。首先，在体外细胞实验中，UVB辐射后的人角质形成细胞和真皮成纤维细胞表现出显著的老化特征，包括活性氧（ROS）生成增多、DNA损伤增加、细胞增殖和迁移能力减弱。
研究人员在这些紫外线照射过的细胞中加入了AMSC-EV和HUMSC-EV后，发现这些囊泡显著减少了ROS的生成，降低了SA-β-gal（衰老相关的β-半乳糖苷酶）阳性细胞的数量，并有效恢复了细胞的增殖和迁移能力。此外，炎症因子的表达也显著降低，如IL-1β、IL-6和TNF-α等，这些结果表明AMSC-EV和HUMSC-EV在修复紫外线诱导的皮肤损伤方面具有广泛潜力。
在全厚度皮肤模型（T-Skin）实验中，研究团队进一步观察了囊泡在三维皮肤结构中的抗老化效果。经UVB照射的T-Skin模型皮肤样本显示出老化相关标志物显著增加，包括皮肤厚度减少、ROS和DNA损伤显著上升。而在处理AMSC-EV和HUMSC-EV后，皮肤模型中的氧化应激水平显著降低，皮肤厚度得到了恢复，皮肤弹性和水合度也显著增强，进一步验证了间充质干细胞囊泡的抗老化效果。
在动物实验中，裸鼠背部皮肤经8周UVB照射后出现了明显的光老化表现，皮肤结构松弛、皱纹加深，表皮和真皮厚度减薄，水分流失增加。而在AMSC-EV和HUMSC-EV治疗后，鼠皮肤皱纹减轻，表皮和真皮厚度恢复，水分保持显著增强，且胶原和弹性纤维的结构得到了改善。
皮肤组织切片显示，UVB辐射破坏了皮肤中的胶原蛋白和弹性纤维结构，而AMSC-EV和HUMSC-EV能有效恢复这些基质蛋白，增加皮肤的弹性和紧致度，具有重塑皮肤基质的作用。
在AMSC-EV和HUMSC-EV处理组中，这些光老化标志得到了明显的缓解。HE染色显示外泌体处理组的表皮和真皮厚度接近正常，SA-β-gal染色表明外泌体处理组的衰老细胞显著减少。
03.
未来应用与展望为了提升AMSC-EV和HUMSC-EV的抗老化效果，研究人员计划优化提取和纯化技术，增强其TIMP1等关键成分的表达。未来，研究团队还将探索结合微针或无针注射技术的可能性，以便提高囊泡在皮肤中的渗透率，最大限度发挥其抗老化作用。
此外，通过进一步研究干细胞囊泡对不同皮肤类型和环境条件下的效果，AMSC-EV和HUMSC-EV有望被应用于多种皮肤抗老化和修复疗法。
由中国医学科学院基础医学研究所和北京协和医学院基础医学院共同完成的这项研究揭示了AMSC-EV和HUMSC-EV在对抗光老化中的显著作用，通过调节TIMP1/Notch1通路来抑制UVB诱导的细胞衰老、炎症反应和基质蛋白降解。
作为一种低风险、高效能的抗衰老新兴疗法，间充质干细胞囊泡不仅在细胞和动物模型中展示出强大的抗老化潜力，还为未来开发低副作用的抗老化产品奠定了科学基础。这一研究为光老化防治带来了新的希望，为未来更广泛的皮肤健康和美容应用铺平了道路。
References：
Zhang, H., Xiao, X., Wang, L. et al. Human adipose and umbilical cord mesenchymal stem cell-derived extracellular vesicles mitigate photoaging via TIMP1/Notch1. Sig Transduct Target Ther 9, 294 (2024). https://doi.org/10.1038/s41392-024-01993-z
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