肠菌失调易患类风湿关节炎！《风湿病年鉴》：英国利兹大学研究发现，风险人群的肠道微生物组多样性显著降低
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主编 | 摩西
肠道微生物组是我们体内一个复杂的生态系统，包含了细菌、真菌和病毒在内的数千亿个微生物。正常情况下，这些微生物会保持平衡，共同帮助我们消化食物，产生一些重要的营养物质，同时还能通过与免疫系统相互作用，保护我们免受病原体的侵袭。
肠道微生物不仅会帮助免疫系统识别和对抗入侵的病原体，还会防止它对自身健康的细胞发动攻击。然而，一旦肠道微生物的平衡被打破，例如有害菌大量繁殖或有益菌减少，导致免疫系统可能会做出不正常的反应，发生自身免疫疾病，比如类风湿性关节炎（RA）。
类风湿性关节炎是一种免疫系统攻击自己关节的疾病，造成关节疼痛、肿胀和僵硬。最近，一项新的研究也证实了，肠道微生物组的变化可能是类风湿性关节炎的风险因素。
利兹大学的一项研究表明，肠道微生物组的变化可能与类风湿性关节炎（RA）发病有关。研究发现，那些因遗传、环境或免疫因素而患病风险较高的人群，其肠道中的某些微生物可能在发病前发生了显著变化，尤其是Prevotellaceae（普氏杆菌科）细菌的数量增减与类风湿性关节炎的早期发病迹象相关。
研究一开始，研究团队从124名体内存在较高CCP+抗体水平的个体中收集数据。这种抗体会攻击健康细胞，是类风湿性关节炎的早期风险标志。研究人员将这些人的样本与22名健康人和7名刚被确诊的类风湿性关节炎患者的样本进行了对比。
结果显示，与健康对照组相比，风险人群的肠道微生物组多样性显著降低。进一步的纵向研究还发现，在患者发病前的10个月内，肠道细菌的组成开始发生变化。
CCP+高风险个体的多样性低于健康对照组
尽管之前的研究也显示过类风湿性关节炎与肠道微生物组失衡有关，但这项新研究则首次指出了具体的干预时间点。
研究团队表示，当前还不清楚这种微生物组不稳定性是类风湿性关节炎的成因，还是只是其症状之一，但这些发现可能有助于识别高风险人群，并为预防和个性化治疗提供支持。
该研究的首席研究员克里斯托弗·鲁尼博士指出：“处于类风湿性关节炎风险中的患者已经开始感受到疲劳和关节疼痛等症状，而他们的家人可能也有人患有这种疾病。由于目前还没有已知的治愈方法，很多高风险患者往往会感到无助，甚至不愿接受检测。这项新研究可能为我们提供了一个宝贵的机会，能够更早采取措施预防类风湿性关节炎的发生。”
类风湿性关节炎患者的免疫系统会错误地攻击身体的健康细胞，导致关节疼痛、肿胀和僵硬。先前的研究显示，患有类风湿性关节炎的患者以及高风险人群的肠道微生物组相比健康人往往处于一种不平衡状态，但还没有具体指出到底哪些微生物涉及其中。
研究团队表示，“关于类风湿性关节炎相关的肠道微生物失衡，其具体细菌成员仍没有达成一致意见。”研究中涉及的多个肠道细菌，尤其是（Prevotella copri）普氏杆菌，被认为可能在类风湿性关节炎的发展中发挥作用。研究人员指出，（Prevotellaceae）普氏杆菌科，尤其是普氏杆菌，与类风湿性关节炎的关系在早期研究中显示过量存在，但一些近期研究却对这一结论提出质疑。
该究旨在解决关于普氏杆菌科丰度变化的矛盾，并观察在类风湿性关节炎的进展过程中，肠道微生物组在结构、功能和时间维度的变化。
研究团队对124名类风湿性关节炎风险人群、7名新诊患者（新发RA；NORA）以及22名健康人群进行了跟踪调查，分别在15个月内的5个时间点收集他们的粪便和血液样本。
风险人群是通过抗环瓜氨酸蛋白（anti-CCP）抗体来识别的，这种抗体会攻击健康细胞，是类风湿性关节炎的特异性标志，且这些人群在过去三个月内出现了关节疼痛。
在研究期间，风险组中的124人中有30人发展为类风湿性关节炎。相比之下，他们的肠道微生物多样性明显减少，特别是在α多样性这一指标上，表现尤为显著。
疾病发作前10个月左右肠道微生物组结构的不稳定性增加
α多样性在进展者和未进展者中均有所降低，并与anti-CCP抗体水平相关。那些抗体水平较低的个体的微生物多样性与健康对照组相似。
已知的遗传、血液和影像风险因素与较低的微生物多样性显著相关，类固醇的使用也与此有关。
研究还发现，在进展者和新诊患者的肠道中，特定的Prevotellaceae菌株（ASV2058，可能为Prevotella copri普氏杆菌）大量存在，而健康对照组中则未见这种细菌的存在。另一种（Prevotella copri）普氏杆菌菌株（ASV1867）在研究的初期也在进展者中有所增加，这表明不同的普氏杆菌菌株在类风湿性关节炎的发展中可能扮演不同的角色。
进一步的分析指出，普氏杆菌科细菌中有三种菌株在进展过程中呈富集状态，而另有五种菌株则呈减少趋势。研究团队写道：“特定菌株的变化在类风湿性关节炎的进展过程中表现出增多和减少的现象。”ASV2058被列为五种减少的菌株之一。
尽管普氏杆菌菌株与类风湿性关节炎的风险因素关联最强，其他普氏杆菌科菌株如（Alloprevotella）拟普氏杆菌属、（Paraprevotella clara）副普氏杆菌、（Prevotella stercorea）普氏粪杆菌、（Prevotellamassilia timonensis）提摩普氏杆菌和（Prevotella shahii）沙氏普氏杆菌也表现出相关性。
作者指出，由于本研究是观察性研究，无法确定因果关系。另外，他们也指出研究的局限性，包括样本数量相对较少、监测期较短、以及风险组与健康组之间缺乏直接对比。
尽管如此，研究团队表示：“处于类风湿性关节炎风险的个体的肠道微生物组显示出独特的组成特征，其中包括普氏杆菌科的细菌的过多。”他们认为，进一步的研究有必要深入探讨类风湿性关节炎晚期发展的动态微生物环境，尤其考虑到肠道微生物组在预防和治疗中的潜在作用。
利兹的研究团队计划对已试验过的治疗方法进行分析，以便在可能的10个月干预时间窗口期内测试预防效果。研究人员希望在这一时间段尝试的治疗方法包括增加膳食纤维摄入、服用益生元或益生菌，并改善口腔卫生，以防止牙周疾病中的有害细菌进入肠道。
肠道微生物组对我们健康的重要性不容忽视。肠道微生物组与免疫系统之间的平衡不仅影响着消化和代谢，也在调控免疫反应中扮演关键角色。一旦这种平衡被破坏，免疫系统的错误反应可能导致自身免疫疾病，如类风湿性关节炎。因此，通过调节肠道微生物组，可能为预防和治疗某些慢性疾病提供了新的方向和机会。
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References：
Rooney CM, Jeffery IB, Mankia K, et alDynamics of the gut microbiome in individuals at risk of rheumatoid arthritis: a cross-sectional and longitudinal observational studyAnnals of the Rheumatic Diseases Published Online First: 08 November 2024. doi: 10.1136/ard-2024-226362
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