物美价廉的血浆检测，能否为术后谵妄的诊断带来便捷？
术后谵妄（postoperative delirium）是老年患者在术后最常出现的并发症之一，主要发生于术后1~3天，是一种会随时间波动的急性精神混乱状态[1]。术后谵妄对老年人的影响是极为明显的，不仅会导致住院时间延长、医疗费用增加，还会引发许多其他的并发症[2, 3]。
长期以来，临床上依然缺乏术后谵妄的特异性检测方法，普遍采用与量表（如DSM-5、意识模糊评估表[Confusion Assessment Method]等）结合的临床诊断方式，尽管它们的信度和效度较好[4]，但时常难以区分术后谵妄与其他会表现为认知障碍特点的疾病，也难以对病情的严重程度进行评估[5]。
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01
使人意识不清的术后谵妄与AD
已有群体研究表明，术后谵妄与阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）以及AD相关的痴呆症存在双向关联，相较而言，罹患AD相关痴呆症的病人术后谵妄的可能性是普通人的2.5~4.7倍，术后谵妄患者患AD相关痴呆症的可能性高出12.5倍。
一些临床研究暗示了两种疾病之间关联的生理机制可能与Tau蛋白有关。Tau蛋白病是AD的神经发病机制特点之一，Tau蛋白的变化能够引发脑内缠结形成，苏氨酸217位和苏氨酸181位上Tau蛋白的磷酸化（Tau-PT217和Tau-PT181）近期被确认为是AD的血浆生物标志物[6]，血浆中的Tau-PT181可用于区分AD与其他的神经疾病，血浆中Tau-217则在AD潜伏期便会增多[7]。
对于术后谵妄，脑脊液中β淀粉样蛋白（会导致AD标志性的斑块）与Tau蛋白的比例越高，术后谵妄发病率也越高、发病程度越严重[8]。血浆中的许多物质浓度也与术后谵妄有关，且近期的一项研究发现，术后谵妄病人术前与术后1天内血浆中Tau蛋白的浓度差异明显高于未患病者，血浆中的Tau蛋白浓度还可用于预测术后谵妄患者的恢复状况[9]。
然而，对于老年病人，获取脑脊液进行疾病诊断并不容易、成本也较为高昂。而血浆取样更加方便、成本更加低廉，那是否可以选择血浆中的Tau蛋白浓度作为生物标记物呢？同时，Tau蛋白的磷酸化是否也与术后谵妄有关？为了回答上述问题，来自麻省总医院的研究团队使用纳米针技术检测了老年病人血浆中Tau-PT217和Tau-PT181的浓度，发现它们确实与术后谵妄有关，且Tau-PT217的预测效果要优于Tau-PT181[10]。
论文题目：
Preoperative Plasma Tau-PT217 and Tau-PT181 Are Associated With Postoperative Delirium
DOI：
https://doi.org/10.1097/SLA.0000000000005487
02
物美价廉的血浆指示物
谢仲淙教授团队对139位65岁以上的病人进行了实验，这些病人在麻省总医院接受过膝关节置换、髋关节置换或椎板切除术，在术前接受了血液采集（5ml）。由于Tau-PT217和Tau-PT181在血液中丰度较低，传统的免疫印迹法或酶联免疫吸附测定难以检测，于是，该团队与NanoMosaic公司合作，开发了纳米针技术对离心后的血浆上清液进行了探测，超过20000根纳米针被集成在一个硅质基底上，每一个基底用于检测一种物质，每一根针是一个由抗体功能化的单分子生物传感器，最多与一个分子结合，ThermoFisher 44744和ThermoFisher MN1050作为两种磷酸化特异性抗体分别用于检测Tau-PT217和Tau-PT181。
手术完成后的1~2天内，每位病人将完成意识模糊评估表（CAM）和记忆性谵妄评估量表（Memorial Delirium Assessment Scale，MDAS），以对术后谵妄进行评定。经对比分析后发现，术后谵妄病人术前血浆中Tau-PT217及Tau-PT181的相对浓度都明显高于非谵妄病人。更进一步的是，在控制了年龄、受教育程度、术前简易精神状态检测分数（反映术前认知状况）后，两种物质在血浆中的相对浓度依然能显著预测术后谵妄的发病率及发病强度，且Tau-PT217的预测效果更强。
谢教授团队的这项研究进一步验证了AD与术后谵妄之间的关联，导致AD的潜在神经致病原可能也在术后谵妄的发生过程中扮演了重要角色。无疑，“这些结果有助于术后谵妄的诊断，也有助于发现可能促进临床研究的中间结果、阐明术后谵妄的潜在机制，最终能为患者带来更好、更安全的术后护理。”根据该研究的结果，未来可在术前为病人进行更具针对性的大脑健康评估。
与术后谵妄类似，对AD的检测诊断也并非易事，该研究的出现也能为AD的临床诊断提供新思路。麻省总医院麻醉、危重护理和疼痛医学学院主席奥卢瓦森·阿克吉（Oluwaseun Akeju）认为，“术后谵妄可以作为潜伏期阿尔茨海默病的一种临床表现，或许可以成为一种早期警示病人的有效症状。”
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03
攻破AD与术后谵妄诊断，困难尚存
AD与术后谵妄都会对人们的精神状况产生严重影响，谢教授团队的研究无疑为我们了解两种疾病的机制以及相互关联提供了更深入的视角，但该研究也存在一些局限性。最值得注意的是，由于目前还没有Tau-PT217或Tau-PT181的重组蛋白标准，无法建立血浆中两种蛋白的浓度曲线，因此，当前研究实际上测量的是血浆中两种Tau蛋白的相对浓度，其取值与纳米针技术所取的硅基底大小有关。
此外，就应用方面，尽管Tau-PT217和Tau-PT181被证明具有较好的预测效果，但该研究的成功离不开纳米针技术，该技术有许多优点，论文的第一作者Feng Liang介绍道，“纳米针技术非常灵敏，需要的体积小，可以测量低浓度的分子。”然而，即使是全球顶尖、经费充足的麻省总医院，也只是从2020年10月才开始投入使用由NanoMosaic公司提供的纳米针技术平台，大多数机构或医院开展血浆检测依然需要依赖于传统技术。由此来看，距离大规模推广针对Tau-PT217和Tau-PT181的血浆检测，我们的路还很漫长。
参考文献
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[9] Ballweg, T., White, M., Parker, M., Casey, C., Bo, A., Farahbakhsh, Z., Kayser, A., Blair, A., Lindroth, H., Pearce, R. A., Blennow, K., Zetterberg, H., Lennertz, R., & Sanders, R. D. (2021). Association between plasma tau and postoperative delirium incidence and severity: A prospective observational study. British Journal of Anaesthesia, 126(2), 458–466. https://doi.org/10.1016/j.bja.2020.08.061
[10] Liang, F., Baldyga, K., Quan, Q., Khatri, A., Choi, S., Wiener-Kronish, J., Akeju, O., Westover, B. M., Cody, K., Shen, Y., Marcantonio, E. R., & Xie, Z. (2022). Preoperative Plasma Tau-PT217 and Tau-PT181 Are Associated With Postoperative Delirium. Annals of surgery, 10.1097/SLA.0000000000005487. Advance online publication. https://doi.org/10.1097/SLA.0000000000005487
作者：张旭晖 | 封面：debuglies.com
编辑：光影 | 排版：光影