时隔六十年，首款新机制药物获批，或改变抗抑郁治疗范式
8月19日，美国食品药品监督管理局（FDA）批准Axsome研发的新药Auvelity用于治疗成人重性抑郁障碍（Major Depressive Disorder，MDD）。Auvelity曾获FDA突破性疗法认证且取得了优先评审资格，是六十多年来首个获批的具有新机制的口服抗抑郁药，也是唯一一种标明能在一周内快速起效，显著改善抑郁症状的口服疗法。Axsome预计将在今年第四季度于美国率先发售Auvelity。
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研发背景
MDD是一种常见的慢性情感障碍性疾病，常表现为情绪低落、快感缺失、常感内疚、精力不足等症状，严重干扰患者的正常生活，甚至导致其自杀行为。流行病学调查指出，MDD影响着全球2%的人口，世界卫生组织也将其列为世界范围内致残与造成全球疾病负担的主要原因。
目前，临床一线常使用选择性血清素重摄取抑制剂和血清素-去甲肾上腺素重摄取抑制剂，如帕罗西汀、文拉法辛等。然而，这些广泛使用的药物只有在服药数周后才开始起效，且约三分之二的患者服用后症状改善并不明显。在部分病例中，还需要医生不断调整剂量，或与其他药物组合使用才会显效。此外，它们还可能产生体重增加等副作用，进一步影响药物的长期使用。因此，超百亿美元的抗抑郁药市场急切地等待着下一个新药的出现。
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研发过程
Auvelity是由45mg氢溴酸右美沙芬（dextromethorphan HBr）和105mg盐酸安非他酮（bupropion HCl）组成的口服缓释片。其中，前者为N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartic acid，NMDA）受体拮抗剂和sigma-1受体激动剂，研究认为它可调节谷氨酸能神经元间神经递质的传递；后者为氨基酮类抗抑郁药，可竞争性地抑制细胞色素P450 2D6，以增加右美沙芬的血药浓度与作用时间。除此之外，Auvelity治疗抑郁的确切机制尚不明朗。
Auvelity
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Axsome
Auvelity目前已经通过两项临床试验的考验。在II期临床ASCEND中，Axsome以蒙哥马利抑郁评定量表（Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale，MADRS）评分变化为主要评价指标，在97名参与者中比较了Auvelity是否较安非他酮缓释片有更优的抗抑郁效果。结果表明，在6周内，每天两次服用Auvelity的患者MADRS评分下降的程度显著优于仅服用105mg安非他酮的患者，说明Auvelity较安非他酮能产生更好的抗抑郁作用。
在随后开展的安慰剂对照III期试验GEMINI中，Axsome招募了327名患者，同样以MADRS评分变化为主要临床终点，进一步评估了Auvelity的疗效。为了研究起效速度，GEMINI还将头两周MADRS评分较基线的改变列为了次要临床终点。数据表明，服药组在第一周就出现了显著优于安慰剂组的疗效，且这种优势维持到了第六周；症状缓解率自第二周起也显著优于安慰剂组。此外，实验中出现了眩晕、头痛、腹泻、嗜睡、口干、性功能障碍和多汗等常见不良反应。
III期临床结果
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Axsome
基于上述结果，FDA在2019年3月授予Auvelity突破性疗法认证。此举说明FDA认可了Auvelity优于现有疗法的治疗潜力，并将在后续开发过程中倾斜资源。2021年4月，FDA接受Auvelity的新药申请，并启动了加速评审过程，再度表明FDA看好Auvelity的疗效。
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市场前景
麻省总医院精神科主任、哈佛大学精神病学教授Maurizio Fava认为：“基于其口服NMDA拮抗剂的作用机制、对照实验中快速抗抑郁效果、和相对安全的记录，Auvelity的获批是抗抑郁治疗领域的一块里程碑。被FDA授予突破性疗法认证的Auvelity，是六十多年来首个获批用于治疗MDD的不通过单胺作用机制的口服疗法。近三分之二采用现有抗抑郁药治疗的患者并未取得足够疗效，余下的患者在服药后的长达6-8周的时间内也无法产生具有临床意义的效果。考虑到抑郁症令人衰弱的特性，Auvelity在第一周即起效，疗效也可持续，这将在很大程度上影响现今的治疗范式。”
分析人士认为，因为临床试验中Auvelity并不会引发同类药物常导致的体重增加的副反应，对患者来说，它可能是一种更好的长期用药选择，由此增强的患者依从性也提升着总体药效。
综合起效快、作用强、机制新、不增重等优势，数据分析与咨询公司GlobalData预测Auvelity将在2029年前，在8个主要市场（美、法、德、意、西、英、日、加）取得13亿美元的销售额。由于Auvelity的专利保护期可持续到2037-2040年，实际销售额可能远超这一数字。然而虽然前景可期，Auvelity却也可能受制于相对较高的价格，在平价替代品通过临床试验后沦为二三线药物。
参考资料
1. James, Spencer L., et al. "Global, regional, and national incidence, prevalence, and years lived with disability for 354 diseases and injuries for 195 countries and territories, 1990–2017: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2017." The Lancet 392.10159 (2018): 1789-1858.
2. Tabuteau, Herriot, et al. "Effect of AXS-05 (Dextromethorphan-Bupropion) in Major Depressive Disorder: A Randomized Double-Blind Controlled Trial." American Journal of Psychiatry (2022): appi-ajp.
3. https://axsometherapeuticsinc.gcs-web.com/news-releases/news-release-details/axsome-therapeutics-announces-fda-approval-auvelitytm-first-and
4. https://www.globaldata.com/media/pharma/axsome-therapeutics-auvelity-will-experience-strong-uptake-globally-2029-reach-1-3-billion-sales-forecasts-globaldata/
作者：郑宸 | 封面：freepik
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