多路复用光纤传感器，动态监测大脑

创伤性脑损伤（traumatic brain injury，TBI）是易致残致死的常见病因。全球范围内每年超5千万人患有TBI^[1]，而在我国，这个数量要远超各国，每10万人中约有13例^[2]。

一般而言，TBI治疗过程中需要进行持续监控。自上世纪80年代以来，随大脑监控技术的发展，影像学检查及颅内压监测等技术的应用，为TBI患者的护理带来了极大的进步。近来，帝国理工学院研究团队开发的一套病人监控系统，能对多个生物标志物进行高效的动态监控，且结合机器学习算法能对生物标志物的浓度进行预测，为TBI患者护理提供了更便捷的方式。

论文题目：

Multiplexed optical fiber sensors for dynamic brain monitoring

DOI：

https://doi.org/10.1016/j.matt.2022.07.024

01

创伤性脑损伤与大脑监控技术

当人们的头部猛烈地撞击物体，或当物体穿透颅骨进入脑组织时，大脑的正常功能会发生中断。这种创伤性脑损伤在临床上会表现为：意识减弱或减少、记忆遗忘、局灶性的神经功能损失（如肌肉无力、视力丧失、语言障碍）、精神状态变化（如方向障碍、思考变慢或难以集中注意力）。根据受损伤程度，轻者精神状态或意识出现变化，严重者则会陷入长期的无意识状态、昏迷或甚至死亡^[3]。

导致TBI的可能原因有很多，最常见的是交通事故、暴力、坠落等。许多研究表明，尽管TBI能够恢复（尤其是对年轻人而言），但脑细胞一旦受损便不会再生，反而是由大脑其他的区域去弥补受伤的区域。换言之，大脑会重新分配受损区域的信息和功能。不过，当受损发生后，究竟能恢复多少，何时会恢复都难以预测。况且，每例TBI各不相同^[4]。

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TBI一般包括原发性和继发性损伤，其中继发性损伤可能包含一系列的细胞进程。因此，对大脑新陈代谢进行实时的、连续的动态监控，将有利于确认TBI的恶化过程，阻止缺氧等复杂病况的出现^[5]。

现有的TBI监控方法主要是使用台式设备对脑脊液和脑组织液中基本的新陈代谢指标进行分析^[6]，具体的测量工具如Licox氧气探针和颅内压力探针等，常被用于测量脑组织的含氧量与颅内压^[7]，但这些工具只能测量单一的生理指标，要监控多种指标便需要在病人脑组织中插入多个导管，而这有可能进一步造成损伤、增大感染风险。

另一类监控方法是微量渗析（microdialysis）。尽管这种方法可以测量多种生理指标（包括葡萄糖、谷氨酸酯、电解质和蛋白质），但作为一种基于采样的方法，需要经常性地采集大脑中的液体在体外进行分析，并不利于动态监控。

02

动态监控大脑的新方法

相较于普遍使用的电化学传感器，光学传感器可能具有更多的优点。通过监测荧光和比色信号（colorimetric signals），光学传感器对生物标志物的识别会导致光强的变化或反射光谱的峰移，因此，它能够与磁共振兼容、不受电磁干扰、在连续监测中具有较低的信号偏移。当光学传感器与光纤进一步结合后，深度的脑传感也能够实现^[8]。

近期，帝国理工学院化学工程系的研究团队开发了一套新的病人监控系统^[9]，向脑组织中植入一根灵活的硅质光纤，用于监测脑脊液的新陈代谢。光纤的末端是4层传感膜，它们可以同时且连续地测量脑脊液中每种生物标志物的水平，包括pH值、温度、溶解氧和葡萄糖等。他们还在膜上覆盖了一层黑色保护套，用于减少背景噪声提高数据精度。

Imperial College London

这套系统具备高敏感度（能够监测微量的生物标志物）、高选择性（能够辨别生物标志物）、高稳定性（以最小的信号漂移提供长期监测）、高生物兼容性（可安全地长期植入脑组织）以及高稳健性。该系统还借助机器学习回归模型对光纤传感器的反射光谱进行分析，有助于消除交叉干扰，能够动态定量、准确地读取出生物标志物的浓度。

研究人员使用健康羔羊脑在不同状态下进行了测试。研究人员将羊脑放在人造的脑脊液中，以模拟中度和重度TBI患者的脑化学状况。该系统可以实现每6s对生物标志物的浓度进行一次预测，预测结果与实际测量结果吻合程度较高。具体而言，当从健康状态转变为中度TBI状态时，pH值会从弱碱性变为弱酸性，温度会从37℃上升至39℃，溶解氧会从8mg/L降低至3mg/L，葡萄糖会从2mmol/L至5mmol/L。

图源[9]

研究人员也对长期植入传感器的安全问题进行了测验。根据植入后1、3、5、7天的细胞生长状况。他们发现所有样本中细胞的繁殖速度在前3天迅速上升，之后趋于稳定，且并不会因为植入传感膜影响了繁殖速度的增长。大多数细胞在植入7天后依然正常存活。

03

潜力巨大的TBI诊治市场

作为一种全世界范围内排名前列的致残致死疾病，许多研究致力于为TBI的诊断与治疗建言献策，同时，在整个大脑监控市场中，TBI所占份额最大。据估计，大脑损伤非侵入式监控设备的市场在2022~2029年间会以约8.3%的速度增长，且亚太市场预期会拥有最高的增长速度。2021年，该市场价值约112亿美元，到2029年预计增长至212亿美元^[10]。

具体到TBI，到2028年，TBI检测与管理设备的市场也预期将以每年8.5%的速度进行增长，2020年该市场价值已达约30亿美元^[11]。不过，相较而言，到目前为止，中度和重度的TBI诊断还是依靠成像技术，TBI监控设备市场还不及成像设备市场规模庞大。

动态监控系统的出现，无疑有望增强我们对于TBI诊治的能力。不过，该系统还处于实验阶段，并未直接投入市场使用。研究者也提到，更复杂精细的机器学习模型也有待进一步开发。尽管如此，该系统也已证明这种多路复用光纤传感器能够实时和连续监测多种生理生物标志物，具有连续反映大脑生理状况的能力，其临床应用前景可能比想象中更为宽广。

参考文献

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[2] Jiang, J.-Y., Gao, G.-Y., Feng, J.-F., Mao, Q., Chen, L.-G., Yang, X.-F., Liu, J.-F., Wang, Y.-H., Qiu, B.-H., & Huang, X.-J. (2019). Traumatic brain injury in China. The Lancet Neurology, 18(3), 286–295. https://doi.org/10.1016/S1474-4422(18)30469-1
[3] https://www.aans.org/en/Patients/Neurosurgical-Conditions-and-Treatments/Traumatic-Brain-Injury
[4] https://www.hopkinsmedicine.org/health/conditions-and-diseases/traumatic-brain-injury
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[6] Sheriff, F. G., & Hinson, H. E. (2015). Pathophysiology and clinical management of moderate and severe traumatic brain injury in the ICU. Seminars in Neurology, 35(1), 42–49. https://doi.org/10.1055/s-0035-1544238
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[8] Schwerdt, H. N., Shimazu, H., Amemori, K.-I., Amemori, S., Tierney, P. L., Gibson, D. J., Hong, S., Yoshida, T., Langer, R., Cima, M. J., & Graybiel, A. M. (2017). Long-term dopamine neurochemical monitoring in primates. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 114(50), 13260–13265. https://doi.org/10.1073/pnas.1713756114
[9] Zhang, Y., Hu, Y., Liu, Q., Lou, K., Wang, S., Zhang, N., Jiang, N., & Yetisen, A. K. (2022). Multiplexed optical fiber sensors for dynamic brain monitoring. Matter. https://doi.org/10.1016/j.matt.2022.07.024
[10] https://www.marketwatch.com/press-release/non-invasive-trauma-monitoring-devices-market-expected-to-grow-to-2121-billion-during-the-forecast-period-to-2029-2022-08-17
[11] https://www.polarismarketresearch.com/industry-analysis/traumatic-brain-injuries-tbi-assessment-management-devices-market

作者：张旭晖 | 封面：freepik

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