张佳君：时空组学革新病理认知，助力肿瘤精准医学
病理学是一门研究疾病病因、发病机制、发展规律，以及疾病过程中机体的形态结构、功能代谢变化和病变转归的医学基础学科。因此，病理学一直被视为基础医学与临床医学之间的“桥梁学科”，在医学中具有不可替代的重要作用。现代医学之父William Osler更是认为“病理乃医学之本”（As is our pathology, so is our medicine）。在精准医学时代，精准的病理诊断对指导临床医师治疗和保护患者利益最为关键，分子病理学的重要作用也越发凸显。
精准医学的发展，需要获取组学大数据，并建立分子水平上获取的知识和宏观临床疾病之间的桥梁（即建立基因型与表型之间的关联），将组学数据应用到临床诊断中，结合影像学及生化检验资料，协助医生进行临床判断，从而实现全民个性化，精准化治疗。要想实现这一宏大目标，必须加强分子病理学和智能病理学研究及应用。目前，包括Stereo-seq在内的时空组学新技术的新突破和应用，让我们距离这一目标更近了一步。
近期，华大生命科学研究院联合金凤实验室和西南华大生命科学研究院等多家单位，在国际期刊Life Medicine上发表了综述文章《Spatiotemporal Omics-Refining the landscape of precision medicine》。该文章总结了当前已报道的时空组学技术的优缺点，描述了该类技术在肿瘤发病机制的应用进展，阐明了时空组学技术在包括病理检测应用等在内的精准医学领域中的革命性意义，同时也指出了临床数据计算所面临的挑战。我们特邀文章一作、华大生命科学研究院时空病理专项科学家张佳君博士，分享自己对时空病理学研究现状及未来发展的看法。
张佳君博士
华大生命科学研究院时空病理专项科学家
Q
能请您和我们分享下这篇综述文章产生的契机吗？
张佳君：这主要得益于华大时空组学技术Stereo-seq的开发及其应用成果的发表。Life Medicine主编了解到华大自主研发的时空组学技术Stereo-seq突破了技术瓶颈，能够助力深入解析疾病发生发展的时空特性，且已有多篇高水平、高质量的科研文章发表，例如，利用Stereo-seq在宫颈鳞癌的临床组织中鉴定了一类促癌的肿瘤肌相关成纤维细胞并深入诠释了其功能。此外，该技术还助力揭示了黑色素瘤生长和转移机制。于是，该期刊主编向徐讯院长发出邀约，希望作为业内引领者的华大研究院时空生化研发组，能够针对时空组学在临床医学方向的应用撰写一篇综述，以阐释时空组学技术在精准医学领域中的重要意义及愿景，并吸引更多同道一起探索时空组学领域，共同推动其发展。期刊主编的力邀和我们团队的大目标，以及时空组学技术实力和前沿病理的探索经验，促使了这篇综述文章的形成。
Q
时空组学技术在病理研究方面有哪些应用场景？未来可以解决哪些病理相关的具体问题？
张佳君：在临床上，病理诊断提供鉴别诊断、指导治疗、预后风险评估的证据和结论，被称作疾病的最后诊断或“金标准”。随着技术的发展，病理学从器官水平到细胞水平再深入到分子水平，从形态学观察的定位及定性，发展为对客观性、重复性及可比性的要求。而时空组学技术能够从时间和空间维度上阐释每个基因、每个细胞具体在个体发育、疾病发生发展中发挥的功能，可实现高通量高精度的多组学信息捕获，可以满足现代病理学对于形态学，以及重要标记物定性、定量、定位的需求。结合机器学习等先进算法，对关键分子信息的空间特征凝练，使精准分层、有效的预后风险评估、有效提升诊疗效率及医学经济性成为可能。
不仅如此，从近期一些高水平的科研文章不难看出，时空组学技术为科研人员提供了探索疾病异质性、免疫微环境、空间结构、生态系统等的全新维度。我相信时空组学技术也必将成为新药研发及新治疗方式开发的重要工具。
Q
相较于同类技术，Stereo-seq在分辨率和视场上都有无可比拟的优势，这些优势在病理研究和应用中可以发挥什么作用？
张佳君：Stereo-seq突破了技术瓶颈，实现了500 nm的分辨率（单个细胞可被400个像素点捕获），捕获面积可达13 cm×13 cm。也就是说，它可以同时实现“纳米级分辨率”和“厘米级全景视场”，这在全球来说都是非常领先的。
不同时空组学技术的分子捕获分辨率(Moffitt J R, et al., 2022)
另外，我们也实现了同一张切片上成功兼容H&E染色和转录组的捕获，将高通量转录组信息和病理学重要的形态学信息结合，这能更准确地判断组织分型及获取特定组织区域的基因表达信息，并提供多模态分析的基础。
Stereo-seq H&E转录组
所以，Stereo-seq及其未来的技术优化有望作为医学影像和组织病理学数据的补充，成为一种特殊的诊断工具，进入常规临床实践。
Q
从文章中我们了解到，鉴别诊断和患者分层是目前临床精确医疗面临的关键性挑战，为什么这么说？时空组学的应用会有助于突破这个瓶颈吗？
张佳君：肿瘤发生的原因复杂，而目前临床诊疗面临的最大难题是，医生难以进行精确的鉴别诊断和患者分层为病人选择最适合的治疗方法。对于靶向治疗和免疫治疗而言，病人对靶向和免疫治疗的响应率并不理想，耐药、副反应等情况给病人生活质量及经济负担造成了极大压力。针对这一问题，我们在综述中也展开了讨论。利用时空组学、跨尺度的分析能够提供详细的基因表达和定位信息，结合临床队列的研究，可发现有效改善临床诊疗效果的诊疗方式，助力精准医学发展。
Q
时空组学技术的发展会伴随着海量数据的产生，对这些海量数据的正确处理和解释十分重要。您认为在整合数据分析、呈现准确空间信息方面有什么需要注意的地方吗？
张佳君：多组学数据的海量信息量及适宜算法工具的选择都是现今数据分析的难题。我们在综述里简要介绍了常见的空间多组学数据分析算法，包括细胞空间聚类、细胞注释、基因模块分析、细胞互作分析等，以及它们在病理分析中的应用。当然也简述了现有方法的不足，比如对空间信息利用的缺失、数学方法生物意义的可解释性探索等，这些问题暂时需要通过其他湿实验或独立队列验证解决。我们期待未来有更优秀的算法出现，以助力于解决生命科学和临床医学时空数据分析问题。
Q
我们了解到综述其中一位通讯作者Ido AMIT教授，也是时空组学联盟的成员，目前和后续会继续开展相关合作吗？
张佳君：Ido AMIT教授及其团队在免疫肿瘤微环境探索及生信算法方面都有很强的实力。Ido AMIT教授曾带领团队开创了单细胞基因组学技术，并将其应用于免疫系统的特征分析研究中，该技术奠定了他在免疫基因组学领域的先锋地位。此外，Ido教授因在免疫系统领域的卓越贡献荣获霍华德·休斯医学研究所国际研究学者。目前，我们与Ido教授正在开展合作，利用时空组学技术探索肿瘤微环境在肿瘤发生发展中的作用。
Q
您作为时空病理的专项科学家，后续在时空病理的研究上有什么计划和展望吗？
张佳君：短期内，我们计划通过不同临床项目开展研究，结合前沿技术进展，包括我们最新发布的空间TCR/BCR、空间蛋白组学等，探索时空病理的具体场景和产品形式。未来将通过多中心临床研究及验证，具体实施我们的想法和概念，希望可以为临床病理提供更为有力的解决方案。
Stereo-seq TCR/BCR
病理研究的黄金时代已然到来。2022年，重庆市高新区管委会与华大集团合作共建了首个以时空组学疾病研究为特色的研究机构——西南华大生命科学研究院。其中重要的一项举措是与金凤实验室合作共建金凤·华大时空组学中心，以聚焦肿瘤发生发展、复发转移、耐药及用药效果不佳等癌症关键节点及重要问题的研究和发现。我们相信，随着时空组学的不断发展及应用，将临床表型和组学信息相结合，能够实现对患者的多维理解、诊断和治疗。虽然当下依然面临着诸多挑战，时空数据有效测量及分析仍是限制临床应用的关键因素。但不可否认的是，时空组学的出现明显提高了我们对疾病的认识，联合解析空间组学特征，使我们能够重建各类复杂疾病发生的关键过程，推动实现疾病的个性化诊疗。
* 参考文献
[1] Zhang J J, Yin J H, Heng Y, et al. Spatiotemporal Omics-Refining the landscape of precision medicine[J]. Life Medicine, 2022. DOI: 10.1093/lifemedi/lnac053.
[2] Moffitt J R, Lundberg E, Heyn H. The emerging landscape of spatial profiling technologies[J]. Nature Reviews. Genetics, 2022, 23(12): 741-759. DOI：10.1038/s41576-022-00515-3.
《时空零距离》是华大时空推出的聚焦时空组学技术的栏目，将不定期邀请生命科学领域的学术大咖、科研作者、技术达人进行访谈分享，内容涵盖认知科普、前沿成果、技术进展分析等，为科研工作者创新研究提供多维视角。敬请关注。
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