急性呼吸窘迫综合征（ARDS综述）

急性呼吸窘迫综合征

重症医学重症行者翻译组 梁宇鹏译

急性呼吸窘迫综合征(ARDS)是一种以非心源性肺水肿所致双肺弥漫性阴影和严重低氧血症为特点的急性呼吸系统疾病。COVID-19的全球大流行在导致急性呼吸窘迫综合征患者数量激增的同时凸显了包括令人无法接受的高死亡率和缺乏有效的治疗药物在内的与该综合征（ARDS）相关，（给医务工作者带来的）挑战。在本专题研讨中，我们对目前有关ARDS流行病学和风险因素、鉴别诊断、基于循证医学的机械通气和支持治疗知识进行总结，并对存在争议的领域和正在进行的研究进行讨论。尽管本专题讨论的重点在于各种原因引起的ARDS，我们同时也关注了COVID-19相关ARDS与其他原因所致ARDS的共性和特点。

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前言

急性呼吸窘迫综合征(ARDS)是由肺泡毛细血管通透性增高导致的急性低氧血症和双肺水肿。虽然ARDS有包括了可估测死亡风险的分级标准，被称为柏林定义（组1）的系统性临床定义，但目前仍然没有一种检测手段可以确诊或排除该疾病。ARDS在病因、临床表现和治疗反应性方面显而易见的异质性给临床医师和科学家为患者提供理想的支持和发现新的治疗方法提出了挑战。在本专题研讨中，我们对目前有关ARDS流行病学和风险因素、鉴别诊断、基于循证医学的机械通气和支持治疗知识进行总结，并对存在争议的领域和正在进行的研究进行讨论。本专题研讨也包括有关COVID-19大流行与ARDS的章节。

组1 ARDS的柏林定义及观察到的死亡率

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急性发作（7天内新发或恶化的呼吸系统症状）

双肺透亮度降低，且不能完全用胸腔积液、肺叶不张或结节解释

低氧血症

轻度200<PaO2/FiO2 ≤300 mmHg，CPAP/PEEP≥5cmH₂O（观察到的死亡率：27%）

轻度100 <PaO2/FiO2 ≤200mmHg，CPAP/PEEP≥5cmH₂O（观察到的死亡率：32%）

轻度PaO2/FiO2 ≤100mmHg，CPAP/PEEP≥5cmH₂O（观察到的死亡率：45%）

存在导致ARDS的危险因素（若没有确定的危险因素，需要排除心衰作为病因）

不完全是心脏原因

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流行病学和临床结局

ARDS的发病率高于我们最初的认知。2016年，一项对来自50个国家，459个ICU的患者进行的调查显示，10%的ICU患者，23%的机械通气患者满足ARDS的诊断标准。尽管该调查进行的时间是冬季（病毒性疾病高发），并纳入了病情得到迅速缓解的病例，但其35-45%的院内死亡率非常接近确立柏林定义的大型（患者）数据集的死亡率。甚至那些病情得到快速缓解的ARDS患者死亡率亦高达31%。鉴于许多因弥漫性肺损伤接受高流量氧疗的患者不符合ARDS柏林定义需要正压机械通气的标准，ARDS的发病率可能更高。因很多患者没有接受机械通气治疗，COVID-19的大流行凸显了（需要正压通气）这一点（在诊断ARDS上）的局限性。尽管发病率大致相同，但男性患者发生ARDS的几率可能会稍高一些。女性和身材矮小患者接受肺保护性通气的可能性较低。在严重持续性ARDS患者中，女性较男性患者的死亡率更高。黑人罹患ARDS的风险可能更低，在至少一项研究中，黑人和西班牙裔ARDS患者具有更高的死亡率，这似乎与疾病严重程度相关。抽烟、饮酒、低蛋白血症、过去6个月内接受过化疗以及暴露于被污染的环境中会增加罹患ARDS的风险，而在一些研究中，糖尿病患者罹患ARDS的几率较低。

ARDS的死亡率仍值得我们警惕；观察性研究的结果一致显示其院内死亡率超过30%，一个纳入中重度ARDS患者的大型研究结果显示此类患者90天内的院内死亡率高达43%。一直以来，确定归因于综合征本身而非风险因素或并发症的死亡率都是一个挑战。但脓毒症相关ARDS的死亡率可达27-37%。脓毒症患者更多见的死因是脓毒症本身和多器官功能衰竭而非呼吸衰竭。虽然大多数ARDS患者康复后肺功能可以恢复正常或接近正常，但许多患者存在与肌无力、去适应或严重疾病的心理后遗症相关的器官功能障碍。认知功能障碍也令人沮丧的普遍存在并在疾病康复后两年内影响接近一半的患者。

病因和危险因素

ARDS自其第一次被描述开始就被认为是一种可以发生于多种原因或危险因素背景下的临床综合征（组2）。最常见的危险因素是肺炎和肺外脓毒症，其次是胃内容物吸入。随着呼吸机、液体和血制品输注管理的发展，创伤和血制品输注目前已是相对比较少见的ARDS病因。同时，例如电子烟或电子烟产品使用引起的肺部损伤（EVALI）等新病因导致的ARDS正在逐渐增加。细菌和病毒性肺炎常常引起ARDS。由流感大流行和新出现的，包括SARS-CoV-2和SARS和MERS在内的冠状病毒感染也会导致全球ARDS的零星激增。确定ARDS的具体病因仍然是改善ARDS相关临床结局的关键治疗目标。尽管ARDS的遗传易感性是通过临床风险因素预测ARDS发展的变异性以及大量基因变异与ARDS风险的重复关联提示的，但任何单一基因多态性与ARDS风险和结局的归因风险似乎都很小。

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组2 经典的ARDS病因

常见病因

肺炎（细菌和病毒性肺炎最为常见，真菌、分枝杆菌和寄生虫肺炎较为少见）

肺外脓毒症

胃内容物吸入

非心源性休克

胰腺炎

严重创伤或高风险手术（例如，食管手术）

药物过量

缺血-在关注损伤

少见原因

烟雾吸入

溺水

电子烟

多次血制品输入

通常不属于ARDS的诊断

血管炎

弥散性肺泡出血

药物性肺炎

间质性肺炎

过敏性肺炎

急性嗜酸粒细胞肺炎

间质性肺疾病急性加重

急性胸部综合征(即镰状细胞病)

肺泡蛋白沉积症

恶性肿瘤

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诊断的注意事项

没有一个单独的诊断性测试能够确诊或排除ARDS。另外必须强调的是，ARDS是一个综合征而非一个特定的病理疾病，并且其目前完全依靠临床标准进行诊断。正如柏林定义所阐述的那样，诊断ARDS需要满足的条件包括7天或更短时间内新发或恶化的呼吸窘迫和双侧胸部影像学异常，并且缺氧和双肺渗出无法用心力衰竭完全解释，同时，临床上能够观察到显著的氧合受损。相较之前的定义，柏林定义提供了更明确的符合ARDS诊断的胸片标准：可以是片状或不对称，同肺水肿一致的双肺透亮度降低，以及那些符合ARDS的孤立性胸腔积液、肺不张或团块影。

影像学

CT可以满足ARDS影像学诊断的要求，替代胸片或者作为其补充手段，可以量化肺水肿和肺实质的可复张性。胸部CT可以确诊包括胸腔积液、严重肥胖或结节和团块等在胸片上类似ARDS的异常，并且能够提示间质性肺疾病。对于那些存在严重低氧血症、接受大剂量血管活性药物输注、接受持续肾脏替代治疗、或者其他ICU内干预措施的患者而言，进行CT检查可能是一项挑战。CT使患者暴露于电离辐射这一点限制了该检查手段的可重复性，同时其价格较高。肺部超声可以应用B线来评估患者的肺水肿，B线被定义为沿肋间胸膜发出的三条或三条以上不连续的垂直线。超声便携、廉价、无辐射、可根据需要进行重复检查、可对肺复张和肺泡病变缓解的过程进行监测。肺部超声已在ARDS柏林定义的基加利修订中被建议作为资源匮乏环境下替代胸片的方法。但是，虽然心衰和ARDS可以同时存在，但超声无法鉴别其显示的B线是源于静水压增高引起的肺水肿还是ARDS。超声主要显示胸膜下的部分肺组织，在软组织厚度增加（如肥胖）或水肿时，其显示的图像质量将会下降。

确定疾病的诱因

虽然有些ARDS是自限性的，而另一些没有特异性的治疗手段，但早期识别和对例如感染、过敏性或自身免疫性炎症等可逆性损伤进行处理是ARDS治疗的基础。病史能够提供有关症状持续时间、感染的前驱症状或旅行史、暴露史、个人史或能够为影像或血清学检查提供指导的定位症状在内的重要信息。了解合并症对于考虑感染和非感染（如挫伤、胰腺炎、术后）的风险至关重要。

因肺炎和脓毒症是最常见的诱因，对于疑似ARDS的患者，最初的诊断思路应侧重于确定患者是否罹患肺炎或其他部位的感染。应该为所有没有受到明显无菌打击的患者抽取血培养，如果安全的话，应该考虑获取痰、气管吸出物或支气管肺泡灌洗液标本。在一项前瞻性研究中，支气管镜检查的敏感性仅为58%，（其敏感性）优于痰液，尤其是在病因为真菌（例如，卡氏肺孢子虫）、军团菌或非典型病原体（如诺卡菌或放线菌）时。支气管肺泡灌洗应用细胞计数和液基细胞学方法确诊嗜酸性粒细胞肺炎、肺泡蛋白沉积症和弥散性肺泡出血，或提示过敏性肺炎，从而促使医师考虑替代ARDS的诊断。在大多数EVALI病例的支气管肺泡灌洗液中均检测到了维生素E醋酸酯，而从未在健康对照组中检测到后者，这表明该物质与该综合征相关。随着分子检测技术的出现，支气管肺泡灌洗或鼻咽拭子PCR可以检测到大量的病毒病原体，这可能改善病原体特异性治疗或隔离防护，并减少潜在的，不必要的抗生素暴露。因存在风险以及在大多数病例中缺乏有益的信息，肺活检在ARDS患者中并不常用。利用气管镜进行活检是可行的，但仍存在出血和气胸的风险，并且其诊断率可能只有35%。活检的可能性随着医生对患者是否存在替代ARDS的诊断，尤其是一种可以治疗的疾病的疑虑的增加而增加。

潜在的生理学机制

许多不同的机制导致了临床医师认定为ARDS的综合征的发生，在不同的个体中，任何一个机制所起的作用都可能有很大的不同。肺水肿会在液体从循环中滤入肺血管外间隙的速度快于其（从肺血管外间隙被）排出时发生。ARDS的肺水肿主要由肺泡毛细血管通透性障碍引起，而非主要源于静水压。在这一部分中，我们将对ARDS发病机制的关键原理进行讨论，更详细的信息可参见另外两篇综述。

内皮通透性

健康的肺血管系统有几个安全特性以避免肺内液体在一定血管静水压范围内发生渗出。大部分由肺内微循环渗透至肺泡的液体因肺泡上皮细胞的低通透性、血管和肺间质之间的蛋白质渗透梯度、外周与中心静脉间静水压梯度、淋巴回流、胸膜腔和纵膈在静水压过高时的下降而被重吸收至血液循环中。肺间质很容易在血管屏障对蛋白质和溶质的渗透性增高、蛋白质的渗透梯度丧失的情况下出现水肿。

健康的肺内皮细胞可以在很大程度上抑制炎症反应和凝血的发生，而激活的内皮则与之相反。缺氧、细胞因子、趋化因子、凝血酶、活化白细胞、脂多糖和损伤相关的模式分子(DAMP)等各种刺激都能使内皮向失调、渗漏的状态转变，从而吸引炎症细胞。相邻内皮细胞间连接的中断和细胞骨架的变化导致细胞彼此分开，并导致内皮间隙形成。细胞凋亡也是造成血管屏障功能障碍的原因。活化的内皮募集活化的中性粒细胞，并使中性粒细胞释放细胞核成分，与激活的血小板共同构成中性粒细胞胞外陷阱。肺内皮细胞被破坏后，典型的血管隔离凝血因子与肺泡上皮细胞和肺泡巨噬细胞表达的组织因子相互作用触发外源性凝血级联反应的激活。

肺泡上皮损伤、通透性和功能障碍

完整的肺泡上皮是抵御液体渗出至肺泡内的坚固防线，不仅因为其相对不通透，而且其活跃的钠和氯转运功能有助于消除肺水肿。上皮细胞的屏障和液体清除功能在ARDS中都有所降低甚至不起作用。上皮细胞的损伤可直接由微生物病原体、酸损伤(例如胃内容物吸入)、高氧或机械拉伸(如呼吸机)所导致。其中一些损伤导致上皮细胞凋亡或坏死，而另一些损伤破坏细胞间连接，从而导致上皮通透性增加。循环因子(如DAMPs或细胞外游离的血红蛋白)和微生物产物、毒素、循环免疫细胞和炎症介质则破坏上皮细胞。

失调的肺部炎症反应

白细胞，特别是中性粒细胞在肺和肺泡腔中的积聚在ARDS中具有重要的临床和病理意义。ARDS患者体内的中性粒细胞被激活并具有独特的功能：这些中性粒细胞特点包括增强的趋化性和代谢活性、凋亡延迟和新的转录特征。活化的中性粒细胞和血小板在受损伤的肺中相互作用，形成中性粒细胞胞外陷阱，丝状染色质纤维和中性粒细胞衍生蛋白复合物，后者可以帮助隔离病原体，也可以导致肺损伤。肺泡内的巨噬细胞同时具有促进和抑制炎症反应的能力，并在血管上皮通透性方面发挥作用。除了失调的固有免疫外，适应性免疫似乎在肺的宿主防御和损伤缓解中也起着重要作用。在动物身上进行的研究表明，调节性T细胞在肺损伤的缓解中起着关键作用，而且在ARDS患者支气管肺泡灌洗液中也可以检测到调节性T细胞的存在。

机械应力

生物机械力也是导致肺损伤和急性呼吸窘迫综合征(ARDS)的重要因素。严重低氧血症患者的救治一直依赖于机械通气，因此，呼吸机既能救治又能伤害患者的概念并不新鲜。1967年，Ashbaugh及其同事在最初对ARDS的描述中强调呼气末正压(PEEP)可以挽救生命，随后的研究表明，大潮气量和零PEEP的联合应用可导致出血性肺水肿。由过度的机械应变或应力导致的肺损伤有时被称为呼吸机相关肺损伤（VILI），以减少VILI发生为目标的机械通气策略已成为ARDS患者治疗中的一项重大进步。一项有关限制潮气量和压力的机械通气策略的临床研究显示相较更大的潮气量和和气道压力，前者降低了（ARDS患者的）死亡率。对潮气量肺吸气末（平台压）进行限制的所谓低扩张通气策略与血浆和支气管肺泡灌洗液中炎症标志物(如白细胞介素(IL)1、IL-6、IL-8和肿瘤坏死因子α浓度的降低相关。在实验模型中进行的研究表明，肺源性循环介质可以放大肺损伤和上皮通透性，一些人提出VILI是肺损伤传播至远处器官(如肾脏或脑)，通过生物创伤导致多器官系统衰竭的一种机制。尽管对于如何确定个体化的最佳通气策略仍存在争议，但我们目前建议通常通过应用合适的PEEP避免肺过度膨胀和最大限度减少周期性肺不张。

初始治疗

标准的呼吸机设置

机械通气不能治疗ARDS，但其的确可以在不带来VILI和其它副作用的前提下提供时间让患者从导致呼吸衰竭的疾病中恢复，保证机体氧和以及清除二氧化碳。在本节中，我们将对ARDS患者标准机械通气路径（组3）以及与其相关的挑战和争议进行讨论。

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组3 容量辅助控制模式中ARDS关键机械通气参数

呼吸机设置参数

潮气量：因正常肺容积通常由身高决定，每次呼吸的深度与预测的体重成正比

呼吸频率：每分钟呼吸次数

分钟通气量：每分钟进入或呼出自肺的气体总量；潮气量乘以呼吸频率；

PEEP：呼吸机设置的，当呼气结束时肺内的正压，可以增加平均气道压，并可能使肺实质得到复张，以cmH2O计。

FiO2：吸入气体中氧气的比例

呼吸机监测参数

气道吸气压力峰值：由呼吸机送气产生的风雅，与呼吸系统阻力和顺应性相关

气道平台压：吸气末暂停（容量切换模式）阶段的压力，患者的吸气努力可导致监测误差。

气道驱动压：平台压与PEEP间的差值

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潮气量和平台压:肺保护性通气

随着我们对ARDS越来越多的了解以及机械通气目标从二氧化碳分压正常到控制肺膨胀的转换，推荐的通气量(潮气量)也在发生变化。基于让肺休息可能是有益的、允许性高碳酸血症可能比大潮气量、高压力通气更适合于治疗通气量减少、存在炎症的肺的假设，低膨胀肺通气的价值在发表于2000年，显示6ml/kg较12ml/kg理想体重潮气量可以带来更大生存益处的ARMA试验中被证实。该研究还将平台压限制为30cmH2O，并根据需要进一步减少潮气量，以保持平台压力低于该目标。前述概念目前已被广泛接受，以潮气量小于6ml /kg理想体重和平台压力小于30cm H₂O为目标的肺保护性通气策略已经成为ARDS治疗的标准方案。

ARMA研究中pH值的目标范围被设定为7.30-7.45之间，目标氧分压为55-80mmHg或氧饱和度处于88-95%之间。基于之前的研究所提示的假设，即保守的氧合目标可能避免高氧所导致的肺损伤，2020年发表的一项随机对照研究在ARDS患者中对保守（SPO2 88-92%）与自由（SPO2 ≥96%）的氧和目标进行了评估。但是，保守氧合目标组患者的90天死亡率高于自由氧合目标组患者，并且该研究被数据安全监测委员会提前终止。在缺乏后续数据的情况下，我们推荐氧合目标应该设定为93%或更高。

呼气末正压

PEEP是在呼气末暂停期间保持一定程度肺充气的压力。增加PEEP可以升高平均气道压，这（升高平均气道压）通常会改善氧合。呼气相保持肺充气还可以减少被称为萎陷伤的呼吸过程中周期性的肺泡塌陷和开放的剪切力。最常用的PEEP选择方法是根据患者所需吸入氧浓度匹配对应的PEEP。该方法—随着所需氧浓度的升高而增加PEEP的设置值—被美国的ARDS网络工作组（ARDSNet）在临床研究中进行了评估并且很容易实施。三个大型临床研究评估了设置更高PEEP的流程相较按照ARDSnet表格设置PEEP的是否能够提高患者的生存率。所有的三个研究都没有观察到（两种方法在）在临床结局指标上的实质差异，这提示高PEEP策略并非有益于所有ARDS患者。另一项研究结果显示高PEEP联合高压力肺复张显著增加干预组患者的死亡率，故而该方法未能得到推荐。增加PEEP可以减少静脉回流，降低前负荷，降低左心室后负荷，从而潜在的降低心肌耗氧量。（PEEP）对肺血管阻力的影响尚无法预测，因为PEEP压迫血管可能增加PVR，但增加PEEP所带来的肺通气和氧合变化可能会舒张因缺氧而收缩的血管，降低PVR。同样，PEEP对心输出量的影响也取决于心室功能和心室前后负荷。

俯卧位

从得出俯卧位患者可以得到氧和改善的观察性研究发表开始，生理学家进行的研究确认了这种改善的包括降低腹侧和尾侧通气分布差异、改善水肿肺密度分布等在内的几种机制。病理生理学认识的演变在一系列随机试验研究中得到了证实，虽然这些研究中没有一项证实俯卧位的生存益处，但事后分析结果表明，俯卧位结合低膨胀通气和较长时间的应用对最严重的低氧血症患者有潜在益处。基于这些发现在中重度ARDS患者中进行的每天17个小时俯卧位通气的一项前瞻性研究显示出了有统计学意义的生存益处。对于符合标准（PaO₂/FiO2持续<150mmHg）且无禁忌症的患者应积极考虑进行俯卧位通气。进行俯卧位通气的过程中必须仔细注意血管通路和气管导管，以及压力相关并发症。新冠肺炎大流行期间，俯卧位也成功地应用于清醒、未插管的急性低氧性呼吸衰竭患者。

神经肌肉阻滞剂

耗氧量及与其相关的二氧化碳产出增加时，总通气量必须增加以维持动脉血二氧化碳分压(PaCO2)和pH的恒定。因此，控制氧耗，特别是ARDS早期阶段（控制氧耗）可能是有益的。降低体温、镇静、应用神经肌肉阻滞剂等几种方法可以降低氧耗。神经肌肉阻滞剂也有减少人机不同步的潜在益处，人机不同步可能导致潮气量的突然增加和跨肺压升高。2010年发表的一项大型随机研究发现，相较安慰剂，神经肌肉阻滞剂(顺式阿曲库铵)可以降低接受深镇静的中重度急性呼吸窘迫综合征(PaO₂/FiO₂<150mmHg)患者的死亡率。但是对神经肌肉阻滞剂和深镇静加剧危重症神经病或者长期器官功能结局的担忧导致顺势阿曲库铵的应用存在差异。随后的一项在中重度ARDS患者中进行的随机对照研究并没有显示出48小时的顺式阿曲库铵联合深镇静相较如果耐受，进行浅镇静，如果不耐受，进行目标导向镇静的生存获益。部分对照组的患者即使在深镇静情况下也很难处理，促使实验人员在前两天为大约15%的患者应用了神经肌肉阻滞剂。重要的是，在这两个研究中，设定的神经肌肉阻滞持续时间较短(≤48小时)，故而观察到的神经肌肉阻滞剂应用导致的ICU获得性衰弱的发生率没有差异。因此，虽然神经肌肉阻滞并未推荐给所有的中重度ARDS患者，但其短期应用是安全的，可以改善气体交换和人机同步。我们的建议对于以其他方式无法在肺保护目标下满足人机同步、已经深镇静但仍存在严重低氧血症、以及平台压过高或难以准确测量的患者中个体化应用神经肌肉阻滞剂。我们建议一旦开始应用神经肌肉阻滞剂，临床医生应每天评估其是否仍然有益于患者并考虑尽早停药。

支持治疗

虽然合适的呼吸机设置在ARDS中至关重要，但坚持循证基础的支持治疗同等重要。与肺泡毛细血管屏障完整的患者相比，肺泡毛细血管通透性增加的情况下肺血管静水压升高会导致更快的肺泡内液体渗出。多脏器功能衰竭在ARDS患者中较为常见，而充足的组织灌注对于多脏器功能衰竭患者也至关重要。如何为并发对休克而需应用血管活性药物的ARDS患者进行最佳液体治疗仍然存在争议，正在进行的研究(例如，NCT03434028和NCT04569942)试图对这个问题作出回答。然而，对于从未或不再需要升压药物的ARDS患者，液体和导管治疗试验(FACTT)显示，与自由的液体治疗策略相比，保守的液体治疗策略增加了非机械通气天数，而未增加急性肾损伤或对透析的需要。尽管FACTT试验中应用的治疗策略相对复杂，但在实践中，以净水甚至每日液体负平衡为目标的利尿策略是可行的，并可能复制FACTT方案的益处。没有特定的卡路里目标或营养物被大型研究证实对ARDS患者有益。对疼痛、焦虑、或镇静和谵妄以及躁动和睡眠（PADIS）的处理非常重要，镇静可以显著的改善患者的结局。重症治疗指南支持目标导向的，以寻求浅镇静和每天进行自主呼吸试验评估患者是否准备好了脱离机械通气为目标的PADIS管理。对于ARDS患者，在患者达到合适的，依照ARDSNet表格的，机械通气支持力度，通常为FiO2达到0.5或更低，且呼气末正压小于或等于8cmH2O之前，不应开始自主呼吸试验。

药物治疗

同呼吸机和液体管理形成鲜明对比的是，数十年来，没有药物能够被严格的随机试验证实对ARDS患者持续有效。包括炎症、上皮损伤、内皮损伤和凝血障碍等的大多数被认为在ARDS中失调的生物通路已经在临床试验中被作为靶点进行研究，但没有针对这些通路的药物被证明始终有效。维生素D在2020年被提出具有潜在、有益的免疫调节作用；然而，在一项纳入了1360名有急性呼吸窘迫综合征或死亡高风险的危重患者进行的随机对照试验中，高剂量维生素D并不能改善死亡率或其他结局指标。类似地，2020年发表的一项临床试验随机分配了301名中到重度急性呼吸窘迫综合征患者接受安慰剂或静脉注射干扰素-β-1a，干扰素-β-1a被认为可以改善肺内皮屏障功能，但依然没有发现该药物的任何益处。

尽管存在这些令人沮丧的结果，一些二期临床研究已经找到了一些有潜在希望的药物。CITRIS-ALI研究纳入了167例早期脓毒症和ARDS患者，对大剂量维生素C与安慰剂对患者结局指标的影响进行了评估，虽然主要结局指标—96小时改良序贯器官衰竭评分—没有差异，但与安慰剂相比，接受维生素C治疗的患者28天全因死亡率显著降低(30%比46%，p=0.03)。研究者在脓毒症患者中对维生素C进行了评估，结果显示后者可能有益于全身炎症反应、凝血、肺泡内液体清除和中性粒细胞细胞外陷阱的形。其他在ARDS早期阶段进行的临床研究中由潜力的药物包括同种异体间充质基质细胞、一氧化碳、七氟醚、DNA酶和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子。其他在ARDS早期临床试验中有潜力的药物包括同种异体间充质基质细胞、一氧化碳、七氟醚、DNA酶和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子。对丰富策略兴趣的增加，例如预后（纳入处于ARDS相关不良结临床结局高风险）或预测（纳入与药物作用机制相匹配的生物表型的患者）可能改善接下来所进行研究的成功率。

挽救治疗

尽管已经得到通过最优的呼吸机设置和液体管理进行的最大限度的支持治疗，一些ARDS患者病情仍将持续恶化，发展为严重的难治性低氧血症、高碳酸血症或酸中毒、平台压升高或兼而有之。在这些患者中，临床医生可以考虑采用所谓的挽救疗法，即ARDS的辅助治疗，后者的疗效尚未在所有患者中得到确凿的证明，但在个别情况下可能会显示出益处。这些治疗手段包括体外生命支持、替代性呼吸机模式或设置，或药物治疗。需要强调的是，这些治疗应主要考虑用于严重和难治性ARDS患者，而不应考虑用于典型ARDS患者的常规治疗（表格2）。

挽救治疗在几个方面的发展值得进一步讨论。体外生命支持(其中一种形式是体外膜氧合[ECMO])使用体外循环技术使患者的血液通过氧合器，在不影响呼吸机压力或容量的情况下增加血氧含量。发表于2009年的CESAR试验显示，相较留在转诊医院，随机分配到可提供体外生命支持的中心的严重急性呼吸窘迫综合征(ARDS)患者存活和无残疾的比例更高。Combes和他的同事2018年报告了EOLIA试验的结果，该试验随机将249名早期和严重ARDS患者随机分配到静脉-静脉ECMO或持续支持性治疗组，值得注意的是，对照组中28%的患者因顽固性低氧血症而接受了ECMO治疗。尽管随机分配到ECMO组的患者与对照组相比，60天绝对死亡风险降低了11%(35%对46%)；但该结果因不符合预先确定的统计学意义标准，试验因无效而提前终止。重要的是，尽管没有显示出确凿的益处，但与常规治疗相比，尽管需要输血的血小板减少和出血的发生率更高，ECMO仍然是安全的。ECMO的益处可能部分归因于ECMO的应用可以降低患者对平台压和潮气量的需求，或二者兼而有之。这些数据表明，对于病程早期(机械通气≤7天)且有潜在可逆性呼吸衰竭的严重急性呼吸窘迫综合征患者，应积极考虑ECMO。关于由谁启动ECMO、ECMO的应用时间以及何时撤除ECMO，各个地区间的决策存在很大差异。前述内容取决于当地资源、患者的病情和合并症以及患者和家属的意愿，这些决策存在高度个性化。建议对这种复杂的决策应用多学科流程。

自1967年ARDS被首次报道以来，皮质类固醇一直被认为是该综合征的一种潜在有效疗法，并一直作为挽救治疗方法进行讨论。尽管在过去的几十年里，ARDS的抗炎治疗和皮质类固醇具有直观的吸引力，但大量临床研究的结果是相互矛盾的，这个话题仍然存在争议（图3）。一项发表于2019年的，有关皮质类固醇激素在ARDS患者中应用的系统评估得出结论，尽管证据不太确定，但皮质类固醇激素可能会改善ARDS患者28天内的机械通气时间。但是该研究无法得出有关死亡率或其他结局指标的确切结论。Villar和他的同事报道了一项随机(但不是安慰剂对照或设盲)临床研究的结果，比较了地塞米松与标准治疗对中重度ARDS患者的作用，相较标准治疗，地塞米松组患者无需机械通气的时间增加了4.8天，60天的绝对死亡率降低了15%(21%对36%)。然而这项试验存在几个方法学问题，包括缺乏完全掩蔽，高风险。重要的是，有报道认为类固醇会延迟病毒清除，以及在持续性ARDS后期（>诊断后14天）应用时，故而皮质类固醇在流感非严重可能是有害的。在2019年EVALI暴发中，尽管EVALI的自然病史尚不清楚，许多患者在没有皮质类固醇治疗的情况下有所改善，有报道认为皮质类固醇是有益的。这些数据强调了确定ARDS具体原因的重要性，因为潜在的原因可以决定治疗反应。需要进一步的研究来确定哪些ARDS患者最有可能受益于皮质类固醇，哪些患者可能受到伤害。

争议与最新研究

个体化机械通气

为一个患者选择PEEP的最佳方法仍然存在争议。根据患者的氧和或影像结果进行PEEP精细设置的随机对照研究没有显示出一致的益处。一种建议是使用驱动压(即平台压减去PEEP)作为优化通气参数的替代指标。在对机械通气策略的多个随机试验进行的重新分析中，与潮气量或平台压力相比，驱动压与死亡率的相关性最强，表明最小化驱动压可能是有益的。然而，尽管随机试验显示限制潮气量和平台压的方法有益，但驱动压并不存在这样的证据基础。在进行肺复张和逐步降低PEEP以选择最佳PEEP的同时保持一致、低驱动压(12 cm H₂O)的方法，与传统的PEEP-FiO2相对应的方法相比，可导致更高的死亡率。尽管有一项有利的初步研究，使用食道测压来估测胸膜腔内压并对PEEP进行个性化调整以维持正的跨肺压并不能减少死亡率或降低机械通气时间。

自主呼吸

ARDS中另一个有争议的话题是决定患者应该何时被允许自己决定他们的呼吸模式、潮气量和呼吸气流。ARDS患者自主呼吸的假定优势--无论是通过使患者控制呼吸深浅和频率的机械通气模式，还是通过非侵入性的通气支持--包括潜在地改善与背部依赖肺区的灌注相匹配的通气分布、减少镇静需要、避免气管插管并发症以及防止膈肌萎缩。对抗这些可能的益处的潜在缺点包括呼吸困难和焦虑、氧耗和二氧化碳生成增加、人机不同步以及被描述为无效气体从肺部一个区域运动至另外一个区域的，无效的气体交换的摆动呼吸。同时，有学者担心，胸腔内负压会引经导致跨肺压的大幅波动会引发肺水肿，这种情况有时被称为患者自身肺损伤。

无创通气和HFNC已被提议作为替代方案，即使是诊断明确的ARDS中也是如此。一些研究报告说，ARDS患者如果在无创通气治疗失败后需要插管，其临床结局更差。这些患者中的一些人可能在无创通气过程中出现负的跨肺压，导致患者自己造成肺损伤。同样的推理可能适用于HFNC。然而，HFNC在急性低氧性呼吸衰竭患者早期应用可降低死亡率，其中许多患者可能患有早期ARDS。没有大规模的临床研究对ARDS患者的插管时机进行确定。

ARDS的异质性

根据定义，ARDS是一种综合征诊断，而不是一个独特的病理类型。因此，ARDS患者在临床、生理、放射和生物学表型上具有很大的异质性。从ARDS的最早共识定义建立开始，这种异质性一直被认为是有效治疗的潜在障碍，但对ARDS进行研究的人员和临床医生对于进一步细分综合征的有效性和最佳方法缺乏共识。

临床表型不同的ARDS亚型在生理和生物学上存在差异。理论上，肺外ARDS(如非肺脓毒症)应首先影响内皮通透性，导致弥漫性水肿，而肺内源性ARDS应首先影响肺泡上皮。实验数据符合这个模式，与间接(即肺外)肺损伤的患者相比，直接(即肺)肺损伤患者的病情严重程度更低，器官衰竭更少，肺上皮损伤的证据更多，血浆内皮细胞损伤的生物标志物浓度更低。然而，经过ARDS的最初几天，实际上在临床实践中，很难区分肺内和肺外ARDS，并且根据这些表型改变治疗方案的证据不足。

在临床表型上存在异质性的另一个例子中，LIVE研究评估了根据弥漫性肺损伤与局灶性肺损伤的放射学评估结果进行个体化治疗与传统的通用方法的差异。整个研究显示个体化治疗组和标准治疗组之间的结果没有差异；然而，当个体化治疗组中放射表型分类错误的20%的患者被排除在外时，个体化治疗策略似乎是有益的。这些结果突出了对急性呼吸窘迫综合征的研究和治疗采取有针对性的方法的潜在价值和挑战。

研究人员应用了无监督的数据驱动的分析方法来评估ARDS中是否有未观察到的亚型。对来自五个ARDS随机实验患者队列的临床和蛋白生物标记物数据进行的潜在类别分析发现了两个不同且持续存在的亚型。一个亚型，约占ARDS患者的30%，较炎症标记物浓度更低的亚型具有较高的炎性细胞因子血浆浓度，较低的凝血因子蛋白C和碳酸氢盐浓度，较高的休克罹患率，以及持续较差的临床结果。在对已完成的临床试验进行的二次分析中，这两个亚型的患者在对PEEP的反应性、液体治疗策略和辛伐他丁的效果间存在差异，虽然这些发现需要前瞻性的研究进行确认。同样，血浆蛋白生物标记物数据的聚类分析确定了两种不同的ARDS亚型，称为反应型和非炎症型。反应型的临床结局较差，使用基于阵列分析的方法测得的29%的基因在全血中的表达存在差异。用这两种不同方法确定的ARDS亚型如何相互对应，或者与脓毒症的转录本亚型相对应，仍不得而知。在临床治疗因此而改变之前，需要对亚型鉴定和区别治疗反应进行前瞻性验证。

COVID-19所致ARDS

截止2021年5月，全球有超过1.6亿COVID-19确诊病例，报告的死亡人数超过330万。因为许多临床中心已经挤满了患有严重急性呼吸窘迫综合征的患者,这场全球性的疫情增加了人们对急性呼吸窘迫综合征的兴趣。早期的研究报告强调了COVID-19相关急性呼吸窘迫综合征的独特特征，尽管随后的数据表明它与经典的急性呼吸窘迫综合征有许多生理方面的共同点，包括异质性。类似地，早期研究报告中显示COVID-19相关急性呼吸窘迫综合征中静脉血栓和凝血障碍的患病率很高，将这些数据与其他急性呼吸窘迫综合征的病因进行比较将是很重要的，在这些原因中，内皮功能障碍和凝血障碍是重要因素。

瑞德西韦是一种新型的抗病毒疗法，已显示出对冠状病毒的体外疗效，可以缩短因严重新冠肺炎而住院患者的临床改善时间，并已获得美国食品和药物管理局(FDA)的紧急使用授权用于前述情况。但是，有关其有效性的数据相互矛盾，并且WHO已经建议不要应用该药物。英国的一项大型的，开放标签的，实用性随机对照临床试验，RECOVERY研究结果显示，地塞米松每天6毫克，持续10天，与住院的新冠肺炎患者的28天死亡率降低相关，其中在接受机械通气的患者中效果最佳。对共纳入了1700多例患者的，7项临床研究进行的Meta分析评估了不同类固醇方案的总死亡优势比为0.66（95% CI 0·53–0·82, p<0·001），氢化可的松和地塞米松具有相似的效果。羟氯喹无效。研究者正在对许多潜在的治疗方法进行紧急探索，包括抗凝、免疫调节方法(如IL-6受体阻滞剂)、再用药物(如阿奇霉素)、恢复期血浆和单克隆抗体等，这些药物的疗效与地塞米松或氢化可的松相似。羟氯喹无效。许多潜在的治疗方法正在紧急探索中，包括抗凝、免疫调节方法(如IL-6受体阻断)、改变药物的用途(如阿奇霉素)、恢复期血浆和单克隆抗体。虽然这些疗法中的一部分最终可能被证明是有益的，但它们都有导致严重的不良事件(如出血并发症和免疫抑制)的潜在风险。在等待更多数据的同时，治疗COVID-19相关急性呼吸窘迫综合征患者的谨慎策略是坚持急性呼吸窘迫综合征初始治疗的基本原则(组4)，包括肺保护性通气，地塞米松治疗，并在已发表的临床试验的基础上考虑瑞德西韦，并在可行的情况下纳入患者参加新疗法的随机对照试验，而不是应用可能对患者同样有害或有益的未经测试的疗法。

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组4 急性呼吸窘迫综合征患者ICU内初始治疗的基本要素

肺保护性通气策略：目标潮气量≤6mL/kg，平台压≤30cm H₂O，PEEP与吸入氧浓度相关，根据ARDS网络网格或当地实践设定的。初始PEEP≥5cmH2O

认真寻找和治疗急性呼吸窘迫综合征的潜在原因·

只有在需要时才进行镇静和镇痛，以促进舒适性、人机同步

保守的液体治疗策略，一旦休克得到纠正（停止血管活性药物应用），如果需要达到液体负平衡时积极利尿

预防应激性溃疡、深静脉血栓

除非另有禁忌症，否则使用皮下或低分子肝素预防深静脉血栓形成

从患者可以耐受FIO₂≤0.5和PEEP≤8cmH2O开始，每天进行自主呼吸试验，以评估是否可以脱机，

对于中到重度急性呼吸窘迫综合征(PaO₂/FiO₂<150mmHg)的患者，考虑：·

神经肌肉阻滞剂，目标持续时间<48小时

俯卧位通气，每天至少17小时

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结论

在被定义50多年后，ARDS仍然很常见，并且其临床结局依然发人深省。目前，因SARS-CoV-2导致的ARDS的流行在全球影响了数百万人。过去50年中，研究人员在对这个存在异质性的综合征流行病学和生物学的理解上，寻找一个循证基础上的，以低潮气量和限制平台呀策略为前提的机械通气策略，以及积极的寻找和治疗ARDS潜在病因方面，取得了实质性的进展。ARDS未来的关键方向包括确定哪些治疗方法广泛适用于所有符合该综合征诊断标准的患者，哪些方法应该针对生理学的具体问题进行个性化调整和寻找确定治疗反应性更好的亚组的生物标志物。

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