不明原因儿童严重急性肝炎诊断和治疗专家建议2022

指南共识专辑淋床医学 2023-11-22

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不明原因儿童严重急性肝炎诊断和治疗专家建议

来源于中华儿科杂志，作者陈韬等

2022年3月31日，英国报道了5例不明原因儿童急性肝炎病例，后续全球报告病例逐渐增多并涉及20个国家和地区。截至 2022年5月10日，全球29个国家和地区报告了450例不明原因的急性肝炎病例，死亡11例，接受肝移植35例。世界卫生组织（WHO）已于2022年4月23日发布了针对不明原因儿童急性严重肝炎的诊断建议，但是对其具体诊断和治疗方案尚无明确推荐意见。尽管我国尚无相关病例报告，国内相关领域专家学者呼吁高度关注其发展态势，国家卫生健康委员会亦对公众关心的相关问题予以回应。鉴于我国尚无儿童严重急性肝炎或儿童肝衰竭的专家共识，根据已有的相关临床和实验室数据及新近国际儿童急性肝衰竭的处置流程或指南，国家重大公共卫生事件医学中心组织同济医院感染科和儿科临床专家、临床病毒学和免疫学专家、儿童重症医学专家、器官移植和公共卫生及流行病学专家，编制了“不明原因儿童严重急性肝炎诊断和治疗专家建议”，供临床一线防控及临床诊治决策参考。

一、流行病特征

450例不明原因的急性肝炎病例已波及全球29个国家和地区，其中英国163例、美国109例、欧盟地区各国约105例、亚洲如日本、韩国、新加坡等国及其他国家或地区约72例。流行病学调查发现，本次发病患儿既往健康，年龄为1月龄至16岁。病例呈散发，来自不同国家或同一国家的不同地区，大部分患儿之间缺乏流行病学关联，且未发现与疫情发生地相关的旅行史。部分患儿发病时间较集中，如英国最早通报的13例病例主要集中在2022年3月。据英国、爱尔兰、西班牙和美国报告，绝大部分患儿无新型冠状病毒（简称新冠病毒）疫苗接种史，可初步排除发病与新冠病毒疫苗接种的关联。

二、病因特征

引起急性病毒性肝炎的常见病毒（甲、乙、丙、丁和戊型肝炎病毒）在患儿中均未被检测到。截至4月23日报道的169例患儿中，至少有74例在血液或粪便中检测到腺病毒核酸，在有分子检测信息的病例中，18例被确定为41型。在20例接受检测的病例中发现了新冠病毒。此外，还检测到19例患儿同时感染了新冠病毒和腺病毒。尽管如此，因病毒滴度低，且未在肝组织中检测到腺病毒，因此也有专家持否定观点。血液炎症标志物、C反应蛋白以及白细胞计数升高少见；小部分患儿进行了细菌学检查，但未见异常。

三、临床表现

患儿转氨酶显著升高，丙氨酸转氨酶（ALT）或天冬氨酸转氨酶（AST）>500 U/L，常伴黄疸，可有肝大。大部分患儿有消化道症状，包括在出现严重肝炎之前发生呕吐、腹痛和腹泻。部分病例有发热或有呼吸道症状。不明原因严重急性肝炎对患儿肝脏破坏力大，截至5月10日报告的450例患儿中死亡11例，35例（7.8%）接受了肝移植。

四、实验室检查和辅助诊断

已报道的大部分患儿年龄<4岁，为避免过量采血，需合理安排检查的优先次序。仔细结合临床表现、常规实验室检查和辅助诊断技术、根据临床救治流程需要尽快进行高优先级别的检查。实验室检查可分为以下4类。

1. 评估肝脏损伤程度以指导肝移植决策的检查：测定血清ALT、AST、总胆红素和直接胆红素、白蛋白、碱性磷酸酶、谷氨酰转移酶、凝血酶原时间（PT）、凝血酶原活动度（PTA）、国际标准化比值（INR）、活化部分凝血活酶时间（APTT）和血氨。

2.评估相关脏器功能及并发症的检查：检测全血细胞计数和分类计数，如血细胞明显减少，需行骨髓相关检查；检测血电解质、血糖、尿素氮和肌酐；检测心肌酶谱、炎症指标包括C反应蛋白、降钙素原、铁蛋白及白细胞介素6等细胞因子和凝血纤溶系统等。

3.腹部多普勒超声：以评估肝脏轮廓与大小，鉴别肝脏血管异常，并确定肝脏和血管解剖结构以便为肝移植做准备。

五、诊断标准

六、鉴别诊断

需与导致儿童急性肝炎的各种疾病相鉴别。

4. 遗传代谢性肝病：

半乳糖血症、酪氨酸血症Ⅰ型、Niemann-Pick病C型、线粒体肝病、尿素循环缺陷（如瓜氨酸血症1型和2型）、家族性进行性肝内胆汁淤积症、胆汁酸合成缺陷病等通常发生于婴儿期。5岁以下儿童常出现线粒体肝病（特别是脂肪酸氧化障碍）、遗传性果糖不耐受等。较大龄儿童（5岁以上）和青少年中，肝豆状核变性与急性肝损伤相关。主要通过相应血生化指标和异常代谢物测定以及基因检查进行诊断与鉴别。

5. 肝脏灌注不足：

各种原因的休克、脓毒症、心功能不全（左心发育不良综合征、心肌病、体外循环等）或药物导致的低血压伴多器官功能障碍或使用可卡因等血管收缩药物所致。患儿存在相应基础疾病表现和用药史是这些疾病的诊断和鉴别要点。肝脏灌注不足也可见于巴德-吉亚利综合征（肝静脉血栓形成）及肝小静脉闭塞病，影像学检查有助于确定诊断。

6. 其他罕见原因：

儿童急性肝炎可以是某些罕见全身性疾病的首发表现。

七、治疗

（一）评估和监测

不明原因急性肝炎患儿的病情有可能快速恶化，尽可能在儿童重症监护病房接受监护和治疗，治疗团队要有儿童急性肝衰竭诊疗经验，包括儿童危重症、感染肝病和肝移植专家以及训练有素的护士和辅助人员。除使用心肺与氧饱和度监护仪监测生命体征外，需监测肝功能等生化指标和持续动态的床旁临床评估，以便尽早发现病情变化，及时调整治疗方案和重要决策。

（二）抗病毒治疗

现阶段病因未明，在有充分证据支持病毒感染的前提下，建议优先选用广谱抗病毒药物。目前的流行病学数据提示，一定数量患儿可检测到腺病毒（如40型和41型）核酸序列，推测可能与腺病毒感染相关，但也有不同意见。西多福韦已有成功治疗免疫功能缺陷患儿播散性腺病毒感染的报道，有条件时可酌情用于病原学诊断明确的患儿；或者酌情考虑利巴韦林治疗，早期用药可明显降低重症发生率，用药期间注意监测血常规。

（三）对症支持治疗

降酶、利胆及促进肝细胞再生等为基础对症支持治疗，根据患儿病情严重程度选用。主要包括抗炎类药物（甘草酸类制剂、双环醇、联苯双酯），肝细胞膜修复保护剂（多烯磷脂酰胆碱），解毒类药物（谷胱甘肽、注射用乙酰半胱氨酸），抗氧化类药物（水飞蓟素），利胆类药物（熊去氧胆酸、S-腺苷蛋氨酸）。

需注意维持水、电解质及酸碱平衡，避免入量过多导致肺水肿。积极纠正低蛋白血症，必要时可输注新鲜冰冻血浆或输血，但不主张过度预防性使用。对于肝衰竭患儿需适当限制蛋白质摄入量，同时应提供营养支持以避免出现高分解代谢状态。针对肝脏疾病的肠内营养配方（富含支链氨基酸、芳香族氨基酸含量低的配方）可能有助于缓解肝性脑病，肠内喂养困难者可给予胃肠外营养。

（四）血液净化治疗

对于肝衰竭患儿，优先选择血浆置换的治疗模式有改善短期生存率的疗效。连续性肾脏替代疗法对高氨血症患儿有效。

（五）并发症治疗

（六）肝移植

内科积极综合治疗，疾病未见好转或仍持续进展的患儿，应考虑由肝移植专业团队进行评估和治疗

八、展望

目前不明原因儿童严重急性肝炎的病因尚不明确，已有病例报道提示与腺病毒41型关联性大，但也有不支持的依据。虽然我国目前尚无病例报告，各级卫生健康行政部门和医疗机构应加强对可能发生的疫情进行持续监测、做好临床救治预案，并开展必要的卫生宣教。

明确病因是现阶段重点，对于已排除常见病原体的不明原因急性肝炎患儿应进行mNGS检测，在征得知情同意后留取血液或其他体液样本，以便后续进一步鉴定病原体类型和明确病因。