老年住院患者发生谵妄的研究进展

由于老年人身体机能的减退和器官功能的下降，易罹患各种疾病，甚至多病共存，成为住院患者的主要人群。谵妄常见于老年人，主要表现为注意力不集中、思维混乱及不同程度的意识障碍。老年患者住院期间发生谵妄与患者的预后密切有关，但在临床工作中容易被忽略。本文就老年住院患者发生谵妄的流行病学、危险因素、发病机制、评估标准以及预防和治疗的新进展进行综述。

一、老年住院患者发生谵妄的流行病学

谵妄常见于老年人，约15%~75%的老年住院患者可出现谵妄。不同的临床护理环境中，谵妄的发病率差异较大，在急诊科中谵妄的发病率为10%，在普通病房中为30%~50%，在重症监护病房(ICU)中谵妄的发病率可达80%或者更高。越来越多的证据表明，谵妄与患者的预后密切相关。住院期间出现谵妄的患者死亡风险增加10倍，出现住院并发症的风险增加3~5倍，且住院时间延长、住院费用增加。然而，在临床工作中，由于对谵妄认识不足，约32%~67%的谵妄患者易被忽略或者误诊。

二、老年住院患者发生谵妄的危险因素

老年住院患者发生谵妄的危险因素主要分为易感因素和诱发因素，易感因素指导致患者易出现谵妄的慢性因素，诱发因素指引发患者发生谵妄的急性疾病或事件，已有一些大型流行病学研究和系统综述证实了谵妄发生的易感因素和诱发因素。

1．易感因素：

已知的易感因素主要包括高龄(>75岁)、痴呆、认知障碍、视力和听力下降、多病共存、多药合用、日常活动减少、贫血、酗酒、营养不良或者既往发生过谵妄等。Pilling等对来自英国22个城市60岁以上的35.1万名老年人进行了一项前瞻性的研究结果显示，维生素D缺乏与谵妄的发生成正相关。当血清维生素D水平<25 nmol/L时，与血清维生素D水平>50 nmol/L的老年人相比，前者谵妄的发生率是后者的2.49倍，当维生素D水平不足(25~50 nmol/L)时，其谵妄的发生率是正常者的1.38倍。维生素D水平的降低预示着老年住院患者发生谵妄的风险增加，然而关于维生素D缺乏导致谵妄发生的机制尚不清楚，可能是由于维生素D可以防止神经组织氧化损伤，影响神经介质合成，对神经有保护作用，同时维生素D也被认为可以影响大脑的炎症过程，降低大脑对损伤的脆弱性。有研究显示，住院前使用支气管扩张剂，降压药，解痉、抗心律失常、抗帕金森、抗精神病等抗胆碱能药物的老年患者，因急性病住院期间出现谵妄的风险更高，但不影响死亡率。同时，也有研究结果显示，受教育程度与谵妄的发生亦存在关联，老年患者受教育程度越低，其住院期间发生谵妄的可能性越大。

2．诱发因素：

诱发老年住院患者发生谵妄的因素主要包括急性疾病和慢性疾病的急性加重、约束、留置导尿管、手术/麻醉、药物(尤其是镇静催眠药和抗胆碱能药)、疼痛、脱水或电解质紊乱、尿潴留、便秘等。研究结果显示，对于ICU患者由于机器设备的运转、护理活动的进行以及长时间的照明，导致老年患者的睡眠在短时间内受到严重影响，睡眠时间呈碎片化且高达50%的睡眠发生在白天，睡眠不足会导致谵妄，谵妄的发生可导致睡眠中断，从而对危重患者产生潜在的恶性循环。Štubljar等认为延长住院时间可以增加发生谵妄的风险，但该研究共纳入103名ICU患者，只有7名患者发生谵妄，样本量较少，对于住院时间延长未进行明确说明。也有研究认为，老年患者在住院期间，由于环境的改变和缺少家人的陪伴易出现谵妄。

老年住院患者发生谵妄的风险是由易感因素和诱发因素的总和来定义的，即存在的易感因素越多，所需的诱发因素就越少，越容易出现谵妄，这就可以解释相同的诱发因素下为何老年人和衰弱的成年人更易出现谵妄，而年轻人不易出现谵妄。

三、老年住院患者发生谵妄的发病机制和血清学因子的变化

老年住院患者发生谵妄的病理生理机制尚不清楚，但越来越多的证据表明，多种生物因素相互作用导致大脑大规模神经元网络破坏，突然出现意识模糊、认知障碍和谵妄。目前研究者认为谵妄潜在的病理生理途径包括神经递质、炎性反应和大脑结构的异常。

1．神经递质：

血清素、多巴胺、乙酰胆碱和其他神经递质以及神经递质样化合物如褪黑激素等，在有效的认知、学习、记忆、注意力和睡眠觉醒周期中发挥作用。神经递质假说认为，任何神经递质水平的不平衡或其通路的破坏均会导致谵妄。Bermúdez等研究显示，谵妄患者脑脊液中多巴胺代谢产物高香草酸与对照组比较明显升高，间接证实了多巴胺过度活跃与谵妄的发生密切相关。目前，胆碱能缺乏被认为与谵妄的发病机制直接相关，已有证据支持该假说，如抗胆碱能药物可以诱发人类和动物出现谵妄，谵妄患者的血清抗胆碱能活性增加。然而，目前尚无明确的证据表明胆碱酯酶抑制剂可以预防谵妄。

2．炎性反应：

谵妄的神经炎症理论认为继发于感染、手术或创伤的外周炎症诱导促炎级联反应激活，炎性因子穿过血脑屏障造成对中枢神经系统损伤，导致与谵妄相关的神经行为和认知症状。白介素-6(IL-6)是研究最多的炎性因子之一，它可能作为谵妄的标记物。已有研究证实，术前高水平的IL-6和谵妄之间的关联，提示系统性炎症的早期表现会导致谵妄的发作。同时，Mcneil等发现住院期间IL-6水平越高，谵妄持续时间越长。然而，由于IL-6与年龄、感染、炎症、认知功能障碍和许多其他系统性过程相关，因此使用IL-6作为一个潜在的标志物仍具有挑战性。有研究调查了其他炎性因子和谵妄的潜在生物标志物如白介素-8(IL-8)、白介素-2(IL-2)、C反应蛋白(CRP)、胰岛素样生长因子-1(IGF-1)、载脂蛋白-E(APOE)、皮质醇等，然而并未发现任何一致性或结论性的标志物。

3．大脑结构的异常：

使用计算机断层扫描或磁共振的神经成像研究已经证明，谵妄患者的大脑结构发生异常，主要发生在胼胝体的压部、丘脑和右颞叶。Fong等采用单光子发射计算机断层扫描(SPECT)发现老年住院患者发生谵妄时大脑额叶或顶叶脑灌注出现异常，血流减少。对外科患者的研究结果显示，大脑边缘和记忆结构的微观结构变化，再加上半球间和额叶-丘脑-小脑网络的结构连接障碍，可使患者发生谵妄。

四、老年住院患者发生谵妄的评估标准

谵妄是一种急性发作的、波动性的意识障碍伴认知功能改变的综合征，主要分为过度活跃型、低活跃型、混合亚型。谵妄诊断的金标准是有经验的专科医生通过床旁详细的神经精神评估，依照美国《精神疾病诊断与统计手册》第5版(DSM-Ⅴ)进行诊断，该标准复杂，因此为了快速识别谵妄，在临床工作中，常使用一些简单可行的量表进行谵妄的筛查。

全球公认的使用最广泛的谵妄筛查工具为意识模糊评估量表(CAM)，适用于非精神心理专业的医生护士筛查谵妄，包含以下4项：

(1)急性起病或精神状态的波动性改变；

(2)注意力集中困难；

(3)思维混乱；

(4)意识状态的改变；

满足(1)和(2)、且伴有(3)和(4)或两者之一可诊断谵妄。

该标准诊断的灵敏度为82%、特异度为99%，可靠性高。

自CAM开发以来，目前已出现多于25种谵妄的诊断工具。(3D)-CAM是一个简短的3 min诊断评估，简化了CAM的4个特征，灵敏度为95%、特异性为94%。另一个简短的测试是4A测试(4AT)，该测试已在痴呆患者的临床环境中得到验证，易于管理，其灵敏度为90%、特异度为84%。谵妄分级量表-98修订版(DRS-R98)和记忆谵妄评定量表(MDAS)以及在CAM基础上提出的CAM-S量表可用于谵妄严重程度的评估。

五、老年住院患者发生谵妄的预防

越来越多的证据表明，预防谵妄是减少谵妄对患者和社会损害最有效和最有价值的干预措施。目前尚无有效的药物被证明可以预防谵妄，尽早识别谵妄发生的危险因素并采用非药理学措施进行干预是预防谵妄的关键。已在内科和外科患者群体中进行了多组分谵妄预防策略的研究，并证实其可降低谵妄发病率和医疗成本。非药理学措施主要包括确保适当的感官辅助(视觉和听觉)恢复或增强(帮助患者使用眼镜、助听器或听力放大器)，尽早活动，改善水电解质紊乱，补充营养，建立正常的睡眠-觉醒周期，保持大小便顺畅，治疗原发疾病，去除非必要的线路或导管，改善周围环境以及家人的陪伴和多与熟悉的人互动等。医院老年生活计划(HELP)是由经过训练的志愿者及跨学科的老年医疗团队合作进行的一项多成分干预计划，Hshieh等通过对发表于1999—2017年的文章进行了系统性回顾研究结果显示，HELP可使谵妄的发生率降低40%，并减少住院时间。Blandfort等研究结果显示，与老年病房的多居室相比，在单人间居住的老年患者发生谵妄的风险明显降低，危险比为0.66(95%CI：0.48~0.93，P<0.02)。其他研究集中于专门的谵妄室、老年病房、音乐治疗等，结果各不相同。

六、老年住院患者发生谵妄的治疗

1．非药物治疗：

与预防谵妄相同，谵妄的治疗策略是基于团队合作使用非药物干预措施主动管理谵妄的危险因素。医院的环境扰乱了一个人的日常生活和睡眠周期，因此将医院环境的不良影响降至最低是非常有效的，主要包括模拟正常的日常生活(如起床吃饭、促进社交互动、以及进行与身体功能相匹配的活动)。睡眠周期可以通过增加白天的环境照明和清醒度减少夜间的环境照明和噪音，以及对医源性睡眠中断(如睡眠期间的常规生命体征监测、定期药物治疗、持续静脉输液等)的风险与益处进行深入的评估来改善。谵妄的非药物治疗策略也可根据患者当时的谵妄类型进行调整，低活跃型谵妄主要表现为嗜睡增加，可以通过鼓励与家人、照顾者持续互动、督促下地活动、允许自然光照射来刺激患者；过度活跃型谵妄主要表现为躁动，可以通过满足患者要求、播放舒缓音乐、调暗灯光、更换病房等减少刺激。非药物治疗费用低、易执行、无明显的不良反应，是目前使用最多、效果最佳的谵妄治疗措施。

2．药物治疗：

虽然近些年临床试验使用了多种药理学方法，但目前仍无令人信服的证据表明哪种药物对谵妄的治疗有效。一项系统综述通过对19项谵妄预防和治疗研究的分析结果显示，抗精神病药物利培酮、奥氮平、喹硫平、齐拉西酮和氟哌啶醇对治疗和预防谵妄缺乏疗效，谵妄发病率、持续时间、严重程度、住院时间、ICU住院时间或死亡率均无明显改善。当患者存在激越行为且危及自身或他人安全等严重情况时，可使用抗精神病类药物，但应"低起点、慢节奏"。右美托咪定作为治疗非插管ICU患者和机械通气患者的过度活跃型谵妄的药物显示出一定的疗效。一项荟萃分析通过对20项谵妄治疗的研究分析结果显示，氟哌啶醇联合劳拉西泮可能是治疗谵妄的最好方法。已有多项临床研究结果显示，褪黑素及褪黑素受体激动剂雷美替胺(ramelteon)对预防谵妄的发生效果较好。尽管抗胆碱能药物与谵妄的发生相关，但目前有关胆碱酯酶抑制剂治疗谵妄的试验并未显示出良好的结果。由于治疗谵妄的药物有一定的不良反应，且疗效尚不确定，因此治疗谵妄首选非药物干预，必要时进行适当的药物治疗。

总之，谵妄是老年患者住院期间发生的常见而严重的综合征，对患者、家庭和社会均带来严重的影响，尽早识别谵妄发生的危险因素并采用多组分措施进行干预是预防谵妄的关键。目前，对于谵妄的发病机制和治疗的深入研究仍然是一项挑战。因此，未来的目标是开展以病理生理学为基础的诊断和治疗方法，以推动该领域的发展。

来源：中华老年医学杂志, 2022,41(5) : 596-599.

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