休克患者的血压加压药保留策略（译文）
休克患者的血压加压药保留策略
——范围综述和循证策略的建议
重症医学重症行者翻译组 程抗 翻译，张美齐 校对
摘要：
尽管有大量关于血管加压药治疗的文献，但很少有关注休克患者保留血管加压药策略的研究。通过分析在休克患者中进行的随机对照试验的结果，我们对已发表的评估血管加压药保留策略的研究进行了范围综述，重点是血管加压药的剂量和/或持续时间的减少。我们分析了主要在脓毒性休克中进行的143项研究。我们的分析表明，一些药物和非药物策略与血管加压药治疗持续时间的减少有关。这些策略如下：实施撤药策略、使用加压素、全身糖皮质激素给药、β-受体阻滞剂和正常体温。相反，早期的目标导向治疗，包括液体治疗、口服血管加压药、维生素C和肾脏替代治疗，与不使用血管加压药天数的增加无关。基于这些结果，我们提出了一种循证的血管加压药管理策略。
1.介绍
由于液体和血管加压药是休克的主要治疗措施，它们每天被用作动脉低血压的对症治疗。血管麻痹与血管舒张和血管低反应性相关，涉及到多种机制。血管加压药治疗的目的是恢复器官灌注，以限制多器官衰竭和死亡的风险。几年来，已发表的关于不同类型的血管加压药（儿茶酚胺类和非儿茶酚胺类药物）的文献有了相当大地增长。这些文献研究了在死亡或特定临床结局方面的优势(例如急性肾衰竭或心律失常)。尽管出现了新的血管加压药，去甲肾上腺素仍然是推荐的一线药物。使用血管加压药的一个问题是副作用的风险和随后接受昂贵的重症监护管理的需要。研究表明，血管加压药的使用可能与特定的副作用相关，而长期使用可能与死亡率相关。一项研究表明，实施血管加压药保留策略与较低的发病率和更短的ICU（重症监护病房）住院时间相关。许多综述研究了不同类型的血管加压药及其血流动力学效应，但是，到目前为止，没有一篇综述专门关注与使用血管加压药产生的保留效果相关的治疗性和非治疗性策略。因此，我们没有评估血管加压药保留策略方面的荟萃分析或综述。
我们的目的是对已发表的评估血管加压药保留策略方面的研究进行范围综述。因此，我们分析了在休克患者中进行的随机对照试验的结果，关注血管加压药和/或持续时间缩短。
2.材料和方法
2.1.对象
我们的目的是研究成年休克患者血管加压药的保留策略。我们根据PRISMA的范围综述指南进行了范围综述。由于其性质，目前的范围综述无法登记（来自Prospero平台的拒绝）。
2.2.标准
纳入标准为RCT研究（有平行组），至少有一种报告的结局包括血管加压药。结局分为：（1）休克逆转，（2）使用血管加压药的持续时间，（3）不使用血管加压药的天数，（4）血管加压药的累积剂量，（5）血管加压药的剂量。
排除标准如下：无英文版本的文章，以及关于传统中医药、过敏性休克和报告COVID-19的文章。
在使用血管加压药方面无显著结果的研究，只有在这些研究因为相同干预措施下报告显著结果被发现的时候才会被报道。
所有的研究均由两位独立的审稿人(A.M.和V.B.)进行综述。当大多数研究同意血管加压药物保留效应时，作者得出了肯定的效果。当研究结果未达到共识时，作者得出了不确定性的效果，而当大多数研究结果都是阴性的时，作者得出了否定的效果。
2.3.检索策略与研究的选择
我们纳入了在Medline数据库(Pubmed)和Cochrane图书馆中发现的所有相关研究，它们来自于2020年5月和2021年3月更新的搜索。使用以下检索策略：(“Cardiovascular Agents/therapeutic use” [主题词] 或“Cardiovascular Agents/administration and dosage” [主题词] 或 “vasoconstrictor
agents/administration and dosage” [主题词] 或“norepinephrine/administration and dosage” [主题词] 或 “Catecholamines/administration and dosage” [主题词] 或“Vasoconstrictor Agents/therapeutic use” 或 “Catecholamines/therapeutic use” [主题词] 或 “norepinephrine/therapeutic use” [主题词] 或“Shock/therapy” [主题词] 或 “Algorithms” [主题词]) 和 “humans” [主题词] 和 (“adult”[主题词] 或“aged” [主题词] 或 “middle aged” [主题词]) 和 (“Shock”[主题词] 或 “Multiple Organ Failure” [主题词] 或 (“Lactic Acid/blood”[主题词] 和 (“vasoconstrictor agents/administration and dosage” [主题词] 或“norepinephrine/administration and dosage” [主题词] 或“Catecholamines/administration and dosage” [主题词] 或“Vasoconstrictor Agents/therapeutic use” 或“Catecholamines/therapeutic use” [主题词] 或 “norepinephrine/therapeutic use”[主题词] “Cardiovascular Agents/therapeutic use” [主题词] 或 “Cardiovascular Agents/administration and dosage” [主题词])和 Randomized Controlled Trial [出版物类型])。这次检索结果包括了自1995年以来的所有出版物。
3.结果
从830项研究中筛选出143项纳入（图1）。40项研究因为采用的干预措施出现阴性结果而没有被报道。使用血管加压药的主要原因是脓毒性休克（75%）；6%的研究纳入心源性休克患者。使用血管加压药的其他原因包括体外循环后（3%）、术后（2%）、心脏骤停后（1%）、烧伤（ 3%）、低血容量（1%）、分布性休克（1%）、血管舒张性休克（2%）和创伤（1%）。在4%的研究中，休克的原因是多方面的。只有4项随机对照试验与血管加压药的撤离特异性相关。有三项研究报告了治疗策略，另一项研究报告了药物干预。
3.1.药理学干预
主要结果汇总见表1。
3.1加压素
SOAP（急性病患者脓毒症发生率）II期研究，比较了去甲肾上腺素和多巴胺，显示去甲肾上腺素治疗后不使用血管加压药的天数增加。在一项小型试验中，当与去氧肾上腺素随机分配时，去甲肾上腺素的剂量更低。与去甲肾上腺素单药和去甲肾上腺素联合多巴酚丁胺相比，肾上腺素组观察到类似的血压升高结果。许多随机对照试验比较了联合儿茶酚胺类和非儿茶酚胺类血管加压药的治疗策略。这些随机对照试验主要表明，添加一种非儿茶酚胺类血管加压药可降低儿茶酚胺的剂量。研究的非儿茶酚胺类血管加压药是加压素及其衍生物（特利加压素，selepressin），以及血管紧张素-2。加压素的作用似乎是剂量依赖性的。两项小型研究没有证明使用特利加压素和血管紧张素-2治疗的患者在儿茶酚胺给药方面的差异。加压素也在几项大型随机对照试验中进行了研究。VANCS（比较加压素与去甲肾上腺素治疗心脏术后休克）研究表明，使用血管加压药的时间更短。VANISH试验（比较加压素与去甲肾上腺素作为脓毒性休克的初始治疗方法)和VASST试验发现脓毒性休克患者使用血管加压药持续的时间没有差异，但在VASST（加压素和脓毒性休克试验）研究中，加压素与较低剂量的去甲肾上腺素相关。在526例脓毒性休克患者中，特利加压素和去甲肾上腺素持续时间无差异。另一项比较多巴胺和特利加压素的研究未显示在不使用血管加压药的天数方面存在任何差异。
3.1.2.辅助药物
研究最多的辅助治疗是糖皮质激素。在大型随机对照试验中，皮质醇替代治疗可持续减少休克逆转所需要的时间。患者多在脓毒性休克的早期阶段被纳入。一项随机对照试 验显示，晚期脓毒性休克患者的休克逆转有改善（例如>48 h) 。氢化可的松作为加压素的辅助治疗也减少了血管加压药的持续时间。只有一项试验评估了盐皮质激素与安慰剂的对比。在这2×2析因试验中，与安慰剂相比，氟氢可的松单用与更多的不使用血管加压药的天数无关。
维生素C也是几项阴性随机对照试验的对象。两项随机对照试验显示，使用硫胺素、氢化可的松和维生素C联合治疗的患者，休克缓解所需的时间减少。然而，由于使用了包括氢化可的松在内的多种药物的组合，维生素C的效果未被单独评估。
在脓毒性休克和心动过速患者中，艾司洛尔降低了对去甲肾上腺素的需求。在70例多器官功能障碍、心率高于90BPM（次/每分钟）和存在β-受体阻滞剂禁忌症的患者中，伊伐布雷定并未减少血管加压药的使用。
两项评估亚甲基蓝的小型随机试验表明，在脓毒症和心肺转流术后血管麻痹中，血管升压药的使用均有所减少。据报道，N-乙酰半胱氨酸可降低烧伤患者的复合血管活性-正性肌力药物评分。然而，有两项关于脓毒性休克的研究并未证实这些结果。
屈曲可净α（重组活化蛋白C）、吡哆酸结合的血红蛋白聚乙烯(PHP)、一氧化氮合酶抑制剂和人类肿瘤坏死因子单克隆抗体与减少去甲肾上腺素使用有关，但这些药物因安全原因（PHP和一氧化氮合酶抑制剂）或缺乏疗效（人肿瘤坏死因子单克隆抗体和屈曲可净α）而被废弃。
一项随机对照试验研究显示，氨甲庚醇可减少去甲肾上腺素和多巴胺的剂量。米多君是另一种口服血管收缩剂，经常被处方用来缩短去甲肾上腺素的撤药时间。米多君与较短的血管加压药给药和ICU住院时间的相关性并不一致。最近的MIDAS（比较米多君与安慰剂对重症监护病房持续低血压患者停用血管加压药时间的影响）试验报告，米多君并不能缩短持续性低血压患者停用血管加压药的时间。
3.2.液体疗法
在早期目标导向治疗(EGDT)中，给药的液体量和去甲肾上腺素剂量之间的关系是不恒定的。一项评估限制性液体策略的随机对照试验并未产生血管加压药剂量增加的结果，尽管液体的给药量增加，而另一项研究发现，组间的液体量和血管加压药的使用没有差异。基于动态前负荷参数的液体滴定疗法导致了类似的休克持续时间，尽管液体摄入量较低。与这一结果相一致，两项评估基于心排血量监测的血流动力学策略的随机对照试验并没有显示血管加压药治疗的减少。在另一项试验中，PICCO（脉搏指示持续心输出量监测技术）指导下的复苏与血管加压药使用较少相关。CRISTAL-RCT（危重患者复苏使用胶体与晶体比较）报告，与使用晶体相比，使用胶体治疗时不使用血管加压药的存活天数更多。在ALBIOS（意大利白蛋白对脓毒症结局影响）研究中，使用白蛋白可缩短停用血管加压药或正性肌力药物所需的时间以及液体平衡量。
3.3.体温
对于脓毒症患者，外部发热控制目标为36.5~37.0℃时降低了对血管加压药的需求。低体温（32-34℃)与不使用血管加压药的天数更少相关。在心源性休克患者中，中度低温(33℃)没有减少血管加压药剂量。
3.4.肾脏替代疗法
在脓毒性休克患者中，早期应用持续静脉-静脉滤过导致需要更长的时间来逆转休克。三项关于高容量血液滤过和细胞吸附治疗的小型研究表明可以减少血管加压药的使用。包括高容量血液滤过在内的一些研究并未证实这些结果。吸附不会减少去甲肾上腺素给药量。一项比较吸附和高容量血液滤过的研究未显示存在任何差异。
4.讨论
这篇综述表明，一些药物和非药物策略与血管加压药治疗持续时间的减少有关。这些策略如下所示：（1）血压目标的实施会影响血管加压药的持续时间，但在死亡率方面没有证据。（2）实施撤离策略可减少血管加压药的治疗时间和ICU住院时间。（3）加压素可能会减少去甲肾上腺素的剂量—在联合给药的情况下，在使用加压素之后停用去甲肾上腺素似乎可以减少低血压发作。（4）全身性糖皮质激素用药可增加不使用血管加压药的天数。（5）β-受体阻滞剂可能会减少选定患者的去甲肾上腺素剂量和持续时间。（6）目标正常体温可能使减少血管加压药的给药成为可能。（7）相反，文献分析表明，EGDT，包括液体治疗、口服血管加压药、维生素C和肾脏替代治疗，与不使用血管加压药的天数的增加无关。
4.1.药理学策略
使用去甲肾上腺素的同时联用一种非儿茶酚胺能血管加压药物可能降低其剂量，并且建议对难治性休克患者使用一种非儿茶酚胺能药物。缺乏加压素是导致脓毒性休克血管麻痹的病理机制之一，这可能解释了与去甲肾上腺素相比，对停用加压素耐受性较低的原因。然而，荟萃分析并未报告在死亡率或住院时间方面的任何差异。血管紧张素-2可能也有类似的作用，但由于它最近才得到FDA（食品和药物管理局）的批准，因此研究较少。因此，在使用加压素和去甲肾上腺素的情况下，似乎应该先撤离去甲肾上腺素。然而，由于去甲肾上腺素存在正性肌力作用，应评估心肌收缩力情况后再考虑是否撤离去甲肾上腺素。
已知糖皮质激素可恢复血管反应性，并可用于治疗皮质功能不全和阻断促炎细胞因子的合成。皮质醇替代治疗是描述最多的辅助治疗药物，据报告它可以持续缩短休克逆转的时间。然而，这项干预的时机在每项试验中并不一致，而且在最近的脓毒症拯救指南中，糖皮质激素仅被建议用于难治性休克。一项专门关注晚期休克逆转的试验表明，低剂量糖皮质激素对撤离血管加压药是有益的，主要用于脓毒症和使用高剂量血管加压药(大于0.2ug/kg/min)的患者。
心脏选择性受体阻滞剂被证明可以降低脓毒症和心动过速患者的血管加压药的剂量。这一现象归因于与心室-动脉耦联的改善相关的动脉负荷的降低。在撤离期间，控制心率可能改善心室-动脉耦联，这表明它可能在选定的患者中是一种有趣的治疗方法。
在血流动力学复苏过程中，液体治疗不会缩短血管加压药的治疗时间，甚至可能延长血管加压药的持续时间。因此，在优化和撤离阶段无控制的液体治疗不太可能缩短血管加压药的持续时间。因为增加血管加压药可能会增加心脏前负荷，在撤离的情况下，低血压可能与前负荷降低有关。因为脱水治疗是反向复苏的另一个基石，我们认为对于由撤离血管加压药引起的低血压患者应仔细评估其前负荷状态。
4.2.血流动力学策略
在实践中，去甲肾上腺素的撤离是根据经验来实施的：当动脉压始终高于目标血压时，逐渐减少去甲肾上腺素的剂量直到停用。由于血管加压药作用于与血压有关的几个病理机制（前负荷、心肌收缩力和血管阻力），血管加压药剂量减少后的动脉低血压可能有多种原因，一些研究表明动态动脉弹性(EAdyn=呼吸脉搏压力变异度/呼吸每搏变异度)，这可用来反映心室动脉耦联和血管舒缩张力，从而可以预测去甲肾上腺素撤离后的压力反应。基于EAdyn的流程降低了去甲肾上腺素给药，通过响应“模糊逻辑”的控制器实现撤药过程的自动化，使缩短撤离时间成为可能。因为针对较低的血压目标与更快地停用血管加压药有关，所以很明显，设定合适的压力目标是一个重要的决定。在急性循环衰竭期间，通常设置一个最低的血压阈值，以确保器官灌注。在最近的一项 研究中，对65岁以上的血管舒张性低血压患者设定较低的血压目标(60-65mmHg)可导致较少的血管加压药暴露，但在发病率和死亡率方面没有显著差异。该试验进一步表明，在选定的复苏人群中，较低的血压目标可能导致较低的血管加压药暴露，而不会发生不良事件。然而，血压目标应个体化以确保器官灌注。
4.3.推荐的流程
由于血管加压药物与不良反应相关，血管加压药保留策略已经出现了。血管加压药保留策略旨在减少血管加压药暴露及其副作用。血管加压药是从最初复苏到休克逆转的连续体的一部分。对于液体治疗，血管加压药的管理可分为几个阶段：初始复苏阶段以达到目标血压、尽快恢复组织灌注为目的，稳定阶段和撤离阶段（图2）。当患者病情稳定后，可引入积极的治疗方法，包括药物治疗和血流动力学策略，以缩短停用血管加压药所需的时间。血流动力学稳定性可定义为在不改变血管加压药剂量的情况下，血压变异小于10%，伴随组织灌注（毛细血管再充盈时间、高乳酸血症、多尿和静脉氧饱和度）改善。当血压得到控制时，心脏和血管的特性逐渐恢复，可以开始撤离血管加压药（图2）。由于在急性循环衰竭和恢复过程中病理过程可能不对称，以及儿茶酚胺导致肾上腺素能受体的下调，血管加压药的撤离不大可能是与初始复苏阶段相平行的过程。
图2.血管加压药治疗的原则。MAP-平均动脉压；ScVO2-中心静脉血氧饱和度；pCO2 GaP-静脉血和动脉血之间的CO2差；SVV-每搏量变异度；PPV-脉压力变异度。
优化和撤离应该是一个程序化的过程的一部分（图2）。首先，在确定一个旨在优化器官灌注的血压目标时，应考虑到一个较低的血压目标是更为可能做到的。其次，医生应考虑早期静脉使用氢化可的松、非儿茶酚胺能血管加压药物（加压素和亚甲基蓝），并维持正常体温。对于选定的持续性心动过速患者，应考虑使用β-受体阻滞剂治疗。第三，当达到血流动力学稳定时，应根据血流动力学流程开始主动撤药（见下文）。由于它们对前负荷、心肌收缩力和动脉负荷的作用，血管加压药的撤离应适应患者的血流动力学特征，类似于急性期的治疗升级。
根据监测的类型，可以遵循几种方法（图3）。基于连续测量血压的基本管理可能是最常用的方法。在耐受性差的情况下，应按以下频率的顺序来考虑和解除上述不同的原因：前负荷、动脉负荷和心肌收缩力。一种基于心室动脉耦联和/或EAdyn分析的血流动力学方法可能是合适的。研究表明，EAdyn和心室-动脉耦联分析可以预测去甲肾上腺素对每搏量和血压的影响。动脉弹性（EA)是一个动脉负荷指数，它整合了动脉负荷的主要成分(例如总外周阻力、动脉系统净顺应性、特征阻抗以及收缩期和舒张期时间间隔)。EA可以用EA =平均动脉压/每搏量(mmHg/mL)这个方程来估算。左心室收缩末期弹性(EV)是心功能的一个指标，可以通过使用Chen等人描述的无创每搏法进行推算。心室动脉耦联是EA与EV的比值，是心脏做功与动脉负荷平衡的指标。当左心室和血管系统耦联时，这个比例约为1。这种方法是通过使用超声心动图或连续的血流动力学监测系统来实现的。在未来，医生可以考虑使用自动化和人工智能来指导撤药过程。最近发表在JAMA上的一项研究表明，将该指数与治疗管理决策流程一起使用可以减少低血压时间。
可以讨论几点局限性。我们可以质疑血管加压药保留策略的临床益处。没有直接证据表明减少血管加压药的“压力”可以降低死亡率。然而，研究表明，血管加压药使用时间的减少与ICU 住院时间和发病率的减少相关。此外，对两项研究的汇总分析表明，血管加压药暴露的增加升高了死亡风险。由于血管加压药的不良反应有大量记录，保留血管加压药和/或儿茶酚胺是越来越引起兴趣的话题。大多数纳入的研究是在脓毒症（75%）或术后血管麻痹性休克中进行的，因此限制了我们将范围综述外推到综述涉及的所有这些类型的休克。根据PRISMA-scr指南，对所纳入的证据来源的批判性评估并不是强制性的。由于研究设计的原因，所回顾的干预措施的临床获益是由作者确定的，而且标准可能是主观的。
5.结论
有一些已发表的随机对照试验专门关注血管加压药的保留策略。对于休克患者，一些药物策略，如氢化可的松，可以安全地用于优化血管加压药治疗。此外，使用血流动力学指南优化患者管理可能与更多的不使用血管加压药天数和更短的ICU住院时间相关。
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