脑水肿、脑压迫和颅内压的治疗管理
脑水肿、脑压迫和颅内压的治疗管理
脑水肿、脑压迫和颅内压升高的治疗
对于出现急性脑损伤的患者，治疗脑水肿、脑压迫（通过弥漫性或局灶性过程）和 ICP 升高应首先根据病史、机制、 体格检查和紧急神经影像学检查。这将表明可能需要引入干预措施的速度，并在可能需要高级干预措施时做好准备。所有急性脑损伤患者应首先接受全身复苏（气道、呼吸、循环）和支持性医疗治疗，然后是标准的 ICP 指导措施（零级干预），如下所述。对于神经科医生来说，了解并倡导纠正全身性生理紊乱至关重要，因为休克或严重代谢紊乱等情况可能会导致继发性脑损伤。应确定早期手术干预的可能指征，然后多学科讨论应划定潜在的手术与药物治疗方案。ICP 目标（和脑水肿/压迫靶向）治疗应遵循分层方法（表 1-2），其中在确保优化较低层干预后引入较高层的治疗。机构治疗流程提高了治疗和患者结果的一致性，理想情况下，这些流程应该由多学科团队开发和定期审查。许多示例流程可从临床试验或专业协会获得，并适用于个体机构设置。
临床脑疝（表 1-1）和颅内压严重或持续升高代表神经系统紧急情况，应以与心脏急症情况相同的紧迫性进行治疗。尽管脑疝经常导致死亡或严重残疾，但如果迅速实施有效的干预措施，患者在脑疝后有可能获得可接受的功能结果（案例 1-2）。快速启动经验性干预以改善颅内顺应性，例如急性高渗治疗和过度通气（下文进一步讨论），旨在逆转脑疝。确定导致脑疝的诱发因素的努力应与经验性治疗干预同时开始。在某些情况下，最近的临床事件可能表明可能是诱因；例如，与开始肾透析或给予低渗液体相关的血清渗透压急剧下降、EVD 功能障碍，甚至颅内顺应性严重受损的患者的发热都可能引发脑疝。还应进行紧急神经影像学检查以确定脑疝的结构性原因，以证明手术干预是合理的。临床医生应陪同患者进行紧急神经影像学检查，以继续指导逆转脑疝的尝试。
支持性治疗和标准颅内压指导措施（零级）
全身复苏和目标导向的支持性治疗对于避免继发性脑损伤至关重要。大量研究表明，低血压和缺氧发作与 TBI 患者的预后较差有关；事实上，TBI 指南最近强调了这一点，将 50 至 69 岁患者的收缩压目标从大于 90 mmHg 修改为大于 100 mmHg，将 15 至 49 岁和 70 岁以上患者的收缩压目标从 110 mmHg 修改为大于 90 mmHg。另一方面，过度高血压可能导致急性脑损伤患者的血肿扩大或血管源性水肿。此外，所有有脑水肿和 ICP 升高风险的患者都应接受零级干预（表 1-2）。这些干预措施旨在优化颅内顺应性并避免 ICP 恶化。将床头抬高至 30 度并避免因颈部旋转或颈项圈过紧等原因导致颈静脉受压有助于静脉引流。严重便秘和其他原因引起的腹胀可使腹压升高，阻碍脑脊液向腰池的移位；在有外伤或休克的患者中，未被识别的腹内高压可导致 ICP 升高。即使是由未经治疗的疼痛、激动和发热引起的微小颅内容积变化也可能导致颅内顺应性受损患者的 ICP 升高。
选择性皮质类固醇（零级）
皮质类固醇最常用于治疗由轴内或轴外脑肿瘤引起的血管源性水肿。皮质类固醇被认为通过上调紧密连接蛋白和抑制细胞因子诱导的血脑屏障破坏来改善肿瘤诱导的血脑屏障通透性。由于它们的许多副作用，类固醇应保留用于治疗瘤周水肿有关的显著症状，而不是肿瘤本身。对于急性水肿治疗，可以给予 10 mg 至 20 mg IV 地塞米松，然后口服或静脉给予 4 mg/d 至 24 mg/d 的维持剂量；通常的做法是将维持剂量分成每天 4 次，尽管每天两次给药是可以接受的做法。临床医生应监测不良反应，如高血糖、胃痛和肾上腺皮质功能不全与皮质类固醇脱机，以及应使用类固醇的最低有效剂量以尽量减少这些不利影响。经典的说法是，在新肿瘤活检前应停用类固醇，因为类固醇可能会降低淋巴瘤的诊断率；然而，最近的研究表明这种情况并不常见。手术或放射肿瘤治疗后，地塞米松可能会在数周内逐渐减量；然而，在姑息治疗的情况下，可能需要增加地塞米松的剂量以解决进行性水肿引起的神经系统症状。贝伐单抗是一种针对血管内皮生长因子 (VEGF) 的单克隆抗体，最近才开始用于治疗类固醇难治的有症状的瘤周水肿。效果在几天内开始，这限制了贝伐单抗在急性环境中的效用，并且存在不明确的脑出血风险。
皮质类固醇治疗脑脓肿或脑膜炎引起的血管源性水肿的作用尚不清楚。对于脓肿，类固醇通常保留用于严重的水肿病例，因为担心类固醇可能会降低抗生素渗透或增加脑室周围脓肿脑室内破裂的风险。在脑膜炎中，多条证据表明神经系统（主要是减少听力损失）和可能皮质类固醇可降低死亡率，特别是在某些亚组中，例如肺炎链球菌脑膜炎患者。相比之下，CRASH（严重头部受伤后的皮质类固醇随机化）试验表明，接受 48 小时甲基强的松龙治疗的严重 TBI 患者死亡率显著增加。因此，激素在 TBI 的治疗中是禁忌的。激素不用于治疗出血性或缺血性中风引起的脑水肿，因为目前的证据表明没有益处和潜在的危害。
渗透治疗（一级和二级）
甘露醇和高渗盐水是用于治疗脑水肿的主要渗透剂，主要通过在大脑和血浆之间产生渗透压梯度来发挥作用。高渗盐水的浓度范围为 2% 至 23.4%，可以通过推注或连续输注的方式给药。对于推注给药，15 至 30 分钟内 150 毫升至 500 毫升 3% 盐水或 10 分钟内 30 毫升 23.4% 盐水是常见的；更快地施用 23.4% 的盐水会导致液体超负荷导致急性右心衰竭。浓度低于 7.5% 的盐水可以通过大血管的外周管路进行密切监测，以避免外渗引起的血管损伤和组织坏死。虽然生理盐水浓度为7.5%或以上时首选中心静脉通路，但在危及生命的情况下，如果建立中心静脉通路会导致延误，可以考虑通过骨内通路进行23.4%的静脉注射；在大约四分之一的23.4%盐水注射中会出现短暂的自行缓解的低血压。4%的生理盐水，而在中心静脉导管输注的23.4%生理盐水中，有8%到17%会发生短暂的自行缓解的低血压。典型的指导意见是避免血清钠超过160mmol/L；然而，这一建议并非基于高质量的数据，应考虑个人的风险和益处。在许多肝衰竭引起的弥漫性脑水肿患者中，将血清钠提高到170mmol/L的目标，在选定的病例中产生了良好的神经系统结果。高渗盐水可能会产生高氯代谢性酸中毒，当血清钠接近160mmol/L或血清氯接近115mmol/L时，似乎会增加急性肾损伤的风险；使用醋酸缓冲的高渗盐水可以减少这种风险。
甘露醇是一种渗透性利尿剂，通过过滤的外周静脉导管作为 20% 溶液以 0.5 g/kg 至 2 g/kg 的推注剂量输送，具体取决于适应症的严重程度。在血清渗透压测量的指导下，甘露醇通常每4至6小时重新注入一次。由于一小部分（约10%）的甘露醇似乎会透过血脑屏障渗漏，因此在连续或长期使用甘露醇治疗后停用时，可能会增加反弹水肿的风险，所以实践中已经不再连续输注甘露醇。典型的指导是避免血清渗透压大于 320 mOsm/kg 或渗透压差（测量减去计算的渗透压）大于 20 mOsm/kg。该指南主要基于经典的教导，即超过这些阈值会增加急性肾损伤的风险，但2020年的指南声明无法确定支持这些阈值的证据。由于低血容量和肾衰竭是甘露醇治疗的风险，临床医生应监测这些并发症，但可以决定谨慎地超过经典阈值是有益的。此外，甘露醇的强大利尿作用经常被那些不太熟悉其使用的人所忽视。当从偏远的急诊科转送病人时，如果在转送前给予甘露醇治疗，应考虑同时输注生理盐水，以防止甘露醇诱导的利尿作用造成急剧的低血容量。然而，甘露醇和高渗盐水对于治疗无尿终末期肾病患者的ICP升高似乎都是有效的，这表明两种疗法都不需要利尿就能有效。此外，血清渗透压差与甘露醇水平相关，因此，大的渗透压差可能表明甘露醇仍然存在并具有治疗活性；监测渗透压差可以告知临床医生是否需要重新添加甘露醇。 由于甘露醇主要通过尿液排泄，但也可通过血液透析清除，因此，临床医生应预计甘露醇在患者中的消除时间会延迟。在接受肾脏替代治疗之前，临床医生应该预期甘露醇在肾功能衰竭的患者中会有一个延迟消除的过程。应谨慎启动，以避免快速的渗透压转变和ICP的恶化。
为个体患者选择渗透剂通常基于医生的偏好和患者的容量状态，高渗盐水用于需要扩容的患者，甘露醇用于需要利尿的患者。在紧急情况下，渗透剂应由治疗机构的可用性和熟悉程度决定。许多急诊科没有库存，也不熟悉高渗盐水，但熟悉甘露醇。没有高质量的证据表明高渗盐水或甘露醇可以改善死亡率或神经系统预后，或者一种药物优于另一种药物。然而，大量文献表明高渗盐水可能起效更快、ICP 降低更持久，并且可能当甘露醇失效时有效。该文献可能解释了更多使用高渗盐水的总体趋势。此外，Koenig 及其同事报告说，23.4% 的高渗盐水丸可以在临床上逆转经天幕疝，当血清钠增加超过 5 mmol/L 时，这种效果更频繁。然而，脑疝的逆转可能不是阈值效应，并且可能因潜在疾病状态而异；本文作者小组观察到，在严重肝性脑病队列中，脑水肿体积减少与急性渗透压增加呈线性相关。顺便说一句，积极渗透治疗对脑水肿减少的影响很小；大约 15 mL 的脑水肿减少足以显著提高该队列的神经系统检查分数，这与严重脑水肿期间颅内顺应性的指数性质一致。
渗透治疗应保留用于可能受益于改善颅内顺应性的症状性临床恶化，不应预防性使用。事实上，预防性甘露醇与危害有关。渗透治疗的主要用途是暂时缓解颅内顺应性，直到出现更明确的治疗，例如手术干预，或直到经过足够的时间使脑水肿开始减轻。长期以来，人们已经认识到，大脑的星形胶质细胞开始积累特异源性渗透压（如氨基酸、多元醇和甲胺）以重新平衡脑血浆渗透压并使脑容量正常化以响应渗透治疗。最近的文献表明，实际上过早的渗透治疗可以通过增加血脑屏障通透性和星形胶质细胞末端水通道蛋白 4 (AQP4) 水通道表达上调，使易感患者更容易形成脑水肿。与这一假设一致，本文作者小组最近观察到严重肝衰竭住院时自发性高渗与脑病严重程度和脑脊液成分改变密切相关。因此，在需要颅内顺应性之前开始渗透治疗实际上可能通过增加血脑屏障通透性促进水肿的早期发展和更大程度的水肿；这可能最终迫使临床医生在病程后期保持比其他情况可能需要的更高的渗透压。
启动和升级渗透治疗的理想方法是有争议的，没有强有力的证据支持一种方法。治疗可能会根据临床症状或血清钠或渗透压目标进行滴定，并通过推注甘露醇或高渗盐水加或不加连续高渗盐水来完成 。高渗盐水推注治疗以达到症状目标，然后通过连续输注 3% 盐水（0.5 mL/kg/h 至 1 mL/kg/h）以及连续钠和渗透压测量来维持血清渗透压是一种方法；这可能避免反弹渗透性水肿，因为推注之间的血清渗透压下降与脑特异渗透压的积累同时发生。
脑脊液引流和减压手术（一级和二级）
对于有症状的脑积水患者，脑脊液分流是一线治疗。然而，在复杂的脑损伤机制的情况下，脑积水对临床表现的贡献并不总是很清楚，临床医生可能对神经影像学结果有不同的看法。在这些情况下，多学科讨论可能会有所帮助。由于存在脑组织向上突出的风险，应避免通过 EVD 转移 CSF，而不同时对后颅窝进行手术减压，作为后颅窝压迫性病变脑积水患者的唯一治疗方法。
对于因局灶性压迫性病变而导致颅内顺应性受损的特定患者，手术干预可被视为一级治疗。例如，对于 60 岁及以下的恶性大脑中动脉梗塞患者，尽管药物治疗后神经功能恶化，建议在卒中 48 小时内进行去骨瓣减压术以提高死亡率和功能结果。60 岁以上患有类似恶性疾病的患者早期去骨瓣减压术似乎对梗死死亡率有一定的益处，但对功能结果没有益处。在后颅窝病变导致脑干受压或阻塞性脑积水的患者中，后颅窝减压术被认为是一线治疗。相反，尚未证明去骨瓣减压术伴或不伴血肿清除可改善幕上脑出血患者的功能预后，目前被认为是当患者尽管进行医疗管理但病情恶化时，这是一种挽救生命的措施。
对于因多灶性脑损伤（例如严重 TBI）而导致颅内顺应性受损的患者，去骨瓣减压术是基于 DECRA（严重创伤性脑损伤患者的早期去骨瓣减压术）和 RESCUEicp（颅骨切除术手术的随机评估）数据的二级措施用于无法控制的颅内压升高）临床试验。DECRA 发现，与标准治疗相比，严重 TBI 的早期双额去骨瓣减压术可改善 ICP，但神经系统预后更差。对 DECRA 的批评是，患者在 ICP 被证明对药物治疗足够难治之前被随机分配，该试验主要调查了手术干预作为一级治疗。RESCUEicp 要求 ICP 在随机化之前更高且更长，测试去骨瓣减压术作为二级干预。与继续药物治疗相比，RESCUEicp 证明去骨瓣减压术提高了生存率，严重残疾和植物人状态的发生率更高，但良好结果的发生率没有改善。DECRA 和 RESCUEicp 表明，对于弥漫性脑损伤，去骨瓣减压术是一种二级选择，可以提高生存率，但决策者应该明白，大多数幸存者的预期结果是面临严重残疾。
目前正在开发的微创手术技术可能会对特定疾病的 ICP 管理产生影响（案例 1-3）。2019 年 MISTIE-III（微创手术加 Rt-PA 用于 ICH 疏散 III 期）试验研究了与标准治疗相比，使用微创导管方法清除幕上脑出血是否可以改善结果。MISTIE-III 证明治疗组手术中的存活率有所提高但没有表现出改善的功能结果。然而，该技术似乎可以减少脑部压迫，并且在技术上更成功的血肿清除亚组中，似乎具有潜在的功能结果益处。MISTIE-III 激发了人们对各种微创血肿清除技术的兴趣，这些技术可能通过减少血肿体积来提高颅内顺应性。
CASE 1-3
一名 62 岁男性，有烟雾病综合征病史，右侧大脑中动脉分水岭远端梗塞，1 个月前接受了左侧颈外动脉至颈内动脉搭桥手术，表现为急性发作的头痛、右侧偏瘫和嗜睡。头部 CT（图 1-8A）显示左脑大出血伴脑受压。对有症状的脑压迫开始高渗盐水，血清钠升高至 155 mmol/L。患者通过微创内窥镜方法进行紧急血肿清除，成功清除了大部分血肿（图 1-8B）。病人回到重症监护病房，嗜睡略有改善。预期颅内顺应性已充分改善，因此停止输注高渗盐水。
次日早晨，患者出现昏迷，血清钠为 150 mmol/L。重复头部 CT 显示脑水肿恶化，脑受压严重程度与术前神经影像学相当（图 1-8C）。患者血清钠升高至 157 mmol/L 后临床症状有所改善，但最终在 4 天后进展为脑死亡。
病例 1-3 中患者的影像。 轴向头颅 CT 显示左脑大出血伴脑受压（A），其中大部分是通过微创内窥镜方法切除的（B）。 第二天重复成像显示水肿恶化和脑受压的严重程度与术前成像相当（C）。病例 1-3 中患者的影像。 轴向头颅 CT 显示左脑大出血伴脑受压（A），其中大部分是通过微创内窥镜方法切除的（B）。 第二天重复成像显示水肿恶化和脑受压的严重程度与术前成像相当（C）。
评论
这个案例说明了使用微创内窥镜清除血肿来改善颅内顺应性。一系列 CT 扫描表明，血肿清除后脑压缩确实有所改善，但仍有相当大的脑压缩，血肿腔未能塌陷。最终，颅内顺应性没有改善到足以减少渗透治疗，事实上，尽管清除了血肿，但脑水肿和脑压迫仍在进展。这个案例说明，虽然微创外科手术治疗急性脑损伤越来越普遍，但它们并不是灵丹妙药；密切监测和强化医疗干预仍然至关重要。
用于代谢抑制的麻醉剂（二级和三级）
麻醉剂可用于脑代谢抑制，在维持充足氧合的同时，可减少脑血容量，改善ICP。使用丙泊酚或苯二氮卓类药物增加镇静作用可用作二级 ICP 方法。对于难治性 ICP 升高，戊巴比妥是主要方法。尽管强有力的证据表明戊巴比妥可有效降低 ICP，但没有高质量的证据证明戊巴比妥可改善患者预后。戊巴比妥可在 30 至 120 分钟内以 5 mg/kg 至 15 mg/kg 的剂量开始输注，然后维持输注 1 mg/kg/h 至 4 mg/kg/h。36 然后将戊巴比妥滴定至 ICP 目标和至少 50% 抑制的连续 EEG。这些输液中的巴比妥类药物可引起心脏抑制和血管麻痹，需要升压药支持，还可引起麻痹性肠梗阻、免疫抑制和骨髓抑制。IV戊巴比妥和苯巴比妥包括丙二醇；因此，应监测渗透压间隙，因为丙二醇积聚可导致严重的乳酸酸中毒、急性肾功能衰竭和休克。大剂量巴比妥类药物可以抑制脑干功能，包括瞳孔功能，并模拟脑死亡。由于戊巴比妥可能需要数天时间才能清除（半衰期 15 至 50 小时），因此在预测期间应谨慎行事。戊巴比撤药妥可能充满戒断性癫痫发作和 ICP 升高复发，特别是如果撤药过快。可以开始使用苯巴比妥以促进戊巴比妥脱机并允许长期巴比妥类撤药机，并且在预期延长撤药期时应提前考虑。
诱导低温（三级）
低温至 32 °C 至 34 °C（89.6 °F 至 93.2 °F）已被证明对顽固性 ICP 升高有效，但并未证明可改善患者预后。2015年，Eurotherm3235（欧洲创伤性脑损伤后治疗性低温[32-35℃]降低颅内压的研究）试验的结果表明，尽管需要较少的医疗ICP指导干预，但创伤性脑损伤后早期启动低温控制ICP与更差的功能结果和更高的死亡率有关。POLAR-RCT（预防性低温试验以减轻创伤性脑损伤-随机临床试验）在 2018 年报告了结果，表明院前开始预防性低温和常温标准治疗在神经系统结果或死亡率方面没有差异；有趣的是，预防性低温并未导致 ICP 降低，而是与更频繁的肺炎相关。尽管如此，低温仍然是顽固性 ICP 的三级选择。低温通常通过表面或血管内冷却装置实现。需要抗寒颤方案，因为颤抖会妨碍有效的温度管理，并会增加脑代谢和全身性高碳酸血症，从而导致适得其反的 ICP 升高。抗寒颤干预措施包括表面反暖（手臂和腿上的加热空气毯）、镁、丁螺环酮、哌替啶、镇静剂和麻痹药物。治疗性低温需要密切监测电解质和心血管状态。在诱导期间，可能会出现严重的低钾血症、明显的利尿和皮肤坏死（由于外周血管收缩和外部冷却垫的压力）。复温应缓慢进行（≤0.1°C [0.18°F] 每小时）并密切监测，因为高钾血症反弹和外周血管舒张引起的潜在分布性休克。
换气过度（一到三级暂时抢救治疗）
过度通气可以非常有效地降低 ICP，但其作为管理策略的效用是有限的。过度通气通过引起脑血管收缩来降低 ICP。在经历 ICP 危象的患者中，脑血管收缩可导致脑缺血，进而可能导致进一步的脑水肿和颅内顺应性受损。因此，过度换气应主要用作临时紧急干预，以使患者接受更明确的治疗。此外，过度换气的好处预计会受到时间限制，因为大脑最终会缓冲过度换气引起的 pH 值变化，并且脑血管口径将恢复到基线。通常建议 25 mmHg 至 35 mmHg 的过度换气 PaCO2 目标；然而，该指南并未考虑可能因肺部疾病而导致慢性二氧化碳潴留的患者。过度换气使用后应逐渐撤机，因为PaCO2突然升高会导致脑血容量急剧增加，可诱发ICP升高。
脑水肿治疗的淋巴系统和细胞靶点
在过去十年中发现了大脑的淋巴(glial-lymphatic) 系统（图 1-957）和脑膜淋巴管，这代表了对许多神经系统疾病的潜在治疗意义，包括急性脑损伤和脑水肿。淋巴系统包括脑脊液通过血管周围空间流入大脑，由动脉壁的搏动驱动。脑脊液在星形胶质细胞末端足部的 AQP4 水通道促进的过程中离开这些血管周围空间进入脑实质。在脑实质内，脑脊液混合 间质液和流入血脑屏障并通过大量流过大脑的液体被收集在小静脉周围的血管周围空间中。这一过程似乎负责清除包括β-淀粉样蛋白在内的废物，还可能参与通过大脑分配代谢物和信号分子。此外，通过类淋巴系统的液体流速似乎处于昼夜节律控制之下，并且通过睡眠或麻醉进一步上调。当清醒时淋巴系统下调时，脑脊液的大部分似乎直接排入脑膜和颈部淋巴管。尽管 淋巴系统 功能的许多特征仍然存在争议或完全未知，但许多独立团体对该系统的观察已导致其存在被广泛接受。直到最近，由于缺乏高分辨率的体内成像以及血管周围的空间在死后塌陷并且可能因死后组织准备而消失，所以直到最近才可能认识到 淋巴 系统。
淋巴系统。蛛网膜下腔的软脑膜动脉被脑脊液包围，进入脑实质后成为穿透动脉。在血管周围（Virchow-Robin）空间中，穿通动脉被脑脊液包围。动脉壁搏动驱使脑脊液沿血管周围空间进入大脑。随着穿透动脉变成小动脉和毛细血管，充满脑脊液的血管周围空间变窄并最终消失，但基底层的细胞外基质为小动脉和毛细血管周围的脑脊液持续流动提供了血管周围管道。围绕血管周围空间的星形胶质细胞端脚上的水通道蛋白 4 (AQP4) 水通道有助于 CSF 进入脑实质。CSF 与脑中的间质液混合，并通过大量流动通过脑实质移动到静脉周围空间。液体通过脑膜和颈部淋巴管，沿着颅神经和脊神经，并可能通过蛛网膜肉芽从大脑周围空间排出。
结论
脑水肿、脑压迫和 ICP 升高是继发性脑损伤的主要原因，导致神经重症监护中的发病率和死亡率。目前对这些疾病的管理主要基于核心生理学原理和有限数量的对脑水肿和脑压迫有非特异性影响的干预措施。随着时间的推移，我们对如何实施这些干预措施的了解不断完善，但临床试验的意外结果表明，我们对急性脑损伤病理生理学的了解仍然不完整。随着我们对脑淋巴系统和脑内液体调节的细胞机制的了解不断提高，我们可能会学习如何更好地实施现有疗法，并可能确定解决特定脑水肿机制的新疗法。我们可能还会发现，我们经典的脑水肿和 ICP 概念模型过于简单化，需要修改。