真实世界肺癌免疫治疗的有关问题和思考
真实世界肺癌免疫治疗的有关问题和思考
近日，据GLOBOCAN 2020统计，肺癌的发病率占癌症总发病人数的11.4%，仅次于乳腺癌(11.7%)；病死率居首位，占癌症总死亡人数的18%。近年来，免疫治疗快速发展，尤其是免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors，ICI)取得重大的突破。临床研究表明ICI比传统化疗明显延长晚期肺癌患者总生存期。但临床研究入组条件严格，排除了PS评分高、高龄、自身免疫疾病、应用糖皮质激素、有症状的脑转移等患者。真实世界这些特殊人群的免疫治疗是值得探讨的问题。临床研究表示ICI无论在一线还是二线，单药还是联合都有显著疗效。在真实世界中何时应用免疫治疗、是单药治疗还是联合治疗也是值得思考的问题。本文结合临床研究与真实世界的数据加以分析，以供广大临床工作者参考。
一、肺癌免疫治疗现状
目前，国家药品监督管理局批准用于肺癌的有Nivolumab、Pembrolizumab、Atezolizumab、Durvalumab、卡瑞利珠单抗、替雷利珠单抗、信迪利单抗(表1)，还有不少原研药物正处于临床研究中。信迪利单抗联合化疗一线治疗鳞状非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)的Ⅲ期临床研究ORIENT-12(NCT03629925)；特瑞普利单抗用于EGFR-TKI治疗失败的EGFR突变阳性T790M阴性晚期NSCLC患者的Ⅱ期研究CT18(NCT03513666)；替雷利珠单抗联合化疗一线治疗非鳞状NSCLC的Ⅲ期研究RATIONALE304(NCT03663205)。真实世界肺癌免疫治疗的研究也有不少报道(表2)。
二、免疫治疗的疗效
(一)ICI单药一线治疗
KEYNOTE-024研究显示在PD-L1表达≥50%的晚期NSCLC，Pembrolizumab组的中位总生存期(median overall survival，mOS)和中位无进展生存期(median progression-free survival，mPFS)均优于化疗组。KEYNOTE-042研究显示无论PD-L1表达状态如何，晚期NSCLC一线治疗Pembrolizumab都优于化疗组，亚组分析显示PD-L1表达≥50%是主要获益人群。日本的一项真实世界研究显示，Pembrolizumab在治疗PD-L1表达≥50%的晚期NSCLC，mPFS为8.3个月，mOS为17.8个月。法国的一项研究也显示Pembrolizumab一线治疗PD-L1高表达的晚期NSCLC患者的优势。两项真实世界研究显示总生存期均能获益，但均短于临床研究。
(二)ICI二线及以上单药治疗
4项大型的临床研究表明，ICI单药二线或以上治疗晚期NSCLC的疗效也显著优于化疗组，ICI组的mPFS为2.3~4.0个月，mOS为9.2~12.7个月；而多西他赛化疗组的mPFS为2.8~4.2个月，mOS为6.0~9.6个月。本文总结了4项真实世界中ICI单药二线及以上治疗晚期NSCLC的研究，数据显示mPFS为2.0~5.3个月，mOS为6.5~13.21个月。真实世界研究的mOS比临床研究稍短。
(三)免疫治疗应用的时机
KEYNOTE-001显示，Pembrolizumab一线比二线治疗疗效更显著，mOS和5年生存率分别是22.3个月比10.5个月和23.2%比15.5%。KEYNOTE-024、KEYNOTE-189交叉治疗组分析显示一线免疫治疗较一线化疗后选择免疫治疗明显增加患者生存获益，而且不良反应也低。一项真实世界研究显示，Pembrolizumab一线比二线治疗的mOS延长10.9个月。Afzal等的研究比较Pembrolizumab联合化疗和单纯化疗，化疗组中45.9%进展后选择免疫治疗，但也不如一线免疫治疗的疗效显著。因此，无论临床研究还是真实世界均证实早期应用免疫治疗获益更大。早用免疫治疗获益更长久，而且不良反应发生率也低。
(四)单药还是联合
KEYNOTE-189、KEYNOTE-407分别显示在晚期非鳞和鳞状NSCLC中证实了Pembrolizumab联合化疗相对于化疗显著延长mOS。IMpower150研究对比Atezolizumab＋贝伐珠单抗＋化疗(ABCP组)与贝伐珠单抗＋化疗(BCP组)一线治疗转移性非鳞NSCLC，结果显示：ABCP组mPFS优于BCP组，基因野生型患者中ABCP组mOS较BCP组延长。CheckMate227研究显示在高TMB组，Ipilimumab联合Nivolumab组mPFS和客观缓解率均优于化疗。CheckMate9LA表明双免疫联合2周期化疗比单纯化疗延长总生存期(overall survival，OS)。而MYSTIC研究则显示，相比化疗组和Durvalumab单药组，Durvalumab联合Tremelimumab组在PD-L1表达≥25%的患者中，无进展生存期(progression-free survival，PFS)和OS均无获益，仅在血液检测的肿瘤突变负荷≥20 mut/Mb的患者中，联合治疗组OS延长。
免疫单药治疗比化疗明显改善生存期，但KEYNOTE-042研究表明疗效与PD-L1表达有关。PD-L1低表达患者优选联合化疗治疗。KEYNOTE-024、KEYNOTE-042、KEYNOTE-189研究的数据显示，PD-L1表达≥50%的NSCLC单药与联合化疗的2年生存率相近，但单药OS风险比(hazard ratio，HR)更低，安全性更好。综上，PD-L1高表达人群可以单药，低表达人群更倾向联合；联合的方式：化疗为主，抗血管数据少，双免疫有争议。
三、特殊人群
(一)老年人与PS评分
一项汇总了4项NSCLC的临床试验对不同年龄进行分析显示：年龄<65岁、≥65岁且<70岁、≥70岁且<75岁和≥75岁的OS的HR分别是0.71、0.66、0.67和0.81；≥75岁患者3/4级不良反应发生率比年轻组更低。CheckMate153和CheckMate171显示，高龄组与总体人群的OS相近，而PS评分为2分的OS显著降低。但最近一项Pembrolizumab治疗PS评分为2分的NSCLC单臂Ⅱ期临床研究显示疗效与PS评分为0~1分的相似，而且并不增加不良反应。在真实世界中：一项意大利的研究数据显示年龄对疗效的影响并不显著，而PS评分越高疗效越差；加拿大的一项研究也显示高龄并不降低疗效，但PS评分为0~1分比≥2分的mOS延长9.9个月。因此，年龄不是大问题，PS评分影响可能更大。
(二)脑、肝转移患者
KEYNOTE-189研究显示脑转移患者的HR为0.41，无脑转移患者的HR为0.59。但真实世界的3项免疫单药治疗研究都显示有脑转移的疗效比无脑转移差，mOS分别为5.09~8.6个月和11.4~16.3个月。一项非随机Ⅱ期临床研究显示免疫单药用于脑转移的NSCLC有疗效。美国一项研究显示，在脑转移患者中，免疫联合化疗比单纯化疗组的客观缓解率高(80%比41.7%)。可见，脑转移患者也能从免疫治疗中获益。KEYNOTE-189研究显示肝转移的HR为0.62，而无肝转移患者的HR为0.58，联合治疗对比单纯化疗在肝转移组和无肝转移组的mOS分别是12.6个月比6.6个月和23.7个月比13.2个月。而一项真实世界的研究显示，肝转移患者比无肝转移的mOS明显缩短，HR为2.02[。另一项日本的研究也显示肝转移影响疗效，HR为1.60。可见，肝转移患者免疫治疗获益有限。总之，脑转移患者疗效不差，肝转移患者疗效欠佳。
(三)糖皮质激素的使用
一项回顾性研究显示在免疫治疗的前30天内使用糖皮质激素，mOS显著下降(4.3个月比11个月)。Fucà等的研究显示免疫治疗前应用激素组比未使用激素组的疾病控制率更低(34%比62%)，mOS缩短10.28个月，但在免疫治疗期间因不良反应使用糖皮质激素对疗效影响并不显著。另一项研究回顾性分析显示在免疫开始时使用泼尼松≥10 mg患者的客观缓解率降低，mPFS和mOS也明显缩短。糖皮质激素影响疗效，尽量不用，若确需使用要选择短疗程低剂量。
(四)合并自身免疫性疾病患者
一项真实世界的研究纳入的751例患中11.3%有自身免疫性疾病，数据显示自身免疫性疾病的患者不良反应明显增加(65.9%比39.9%)，但PFS和OS比较差异无统计学意义。另一项研究也显示45例自身免疫性疾病患者中2级及以上的不良反应会增多，但免疫治疗疗效比较差异无统计学意义。该类患者的疗效与未合并者比较差异无统计学意义，但要更加重视不良反应的管理。
四、疗效标志物的探索
相关标志物的检测可以评估患者对免疫治疗获益的可能性。目前研究的正性标志物有PD-L1、TMB、dMMR/MSI-H、TP-53、KRAS、CD8＋TIL等，负性标志物有STK11、KEAP1、MDM2/4、EGFR突变、PTEN缺失等。KEYNOTE-001、KEYNOTE-042证实了PD-L1表达水平高的患者疗效更显著。CheckMate227研究显示TMB可作为正性标志物，但在2019年的世界肺癌大会，KEYNOTE-189和KEYNOTE-021则显示TMB无法预测免疫治疗联合化疗的疗效。有文献报道dMMR/MSI-H与疗效成正相关，2017年美国食品药品监督管理局批准了Pembrolizumab用于治疗MSI-H/dMMR变异的任何实体瘤患者。生物标志物的研究仍在不断深入，但PD-L1是目前唯一推荐的疗效标志物。
五、疗效评价标准
免疫治疗与传统化疗不同，可出现假性进展和超进展，用传统的疗效评价标准是无法做出准确的评估。随着对免疫治疗的认识，疗效评价标准也在不断完善，包括2009年免疫相关反应标准(irRC)、2013年实体瘤免疫相关疗效评价标准(irRECIST)和2017年基于RECIST 1.1标准的实体瘤免疫治疗疗效评价标准(iRECIST)。iRECIST 1.1标准已评定为进展的患者还不能确认免疫治疗进展，即未确定的疾病进展，未确定的疾病进展后仍可能出现"免疫"完全缓解或部分缓解或疾病稳定，需4~8周再次评估，若影像学评估证实靶病灶增加至少5 mm，则可评为确认的疾病进展。2018年imRECIST提出疾病进展后可以继续使用免疫治疗，但需结合患者病情及预测获益情况慎重决定。即RECIST 1.1是目前临床研究的评估标准；iRECIST循证医学证据尚少，可用于真实世界疗效评估；imRECIST仅适用于经验丰富的专家和治疗团队。
六、不良反应
免疫相关性不良反应(immune-related adverse events，irAEs)可以累及人体的任何器官，大多数irAEs为1~2级，但仍有部分患者会产生严重的、甚至威胁生命的3~4级免疫异常毒性反应。Wang等回顾性查询WHO药物警戒数据库，报道了613例致命性irAEs，其发生率在CTLA-4抑制剂中最高是结肠炎，而在抗PD-1/PD-L1中最高的是肺炎；心肌炎发生率低，但病死率最高(39.7%)。在6项真实世界的PD-1/PD-L1抑制剂研究，≥3级irAEs发生率为12.5%~26%，其中发生率最高的也是肺炎。致死性irAEs发生率并不高(0.36%~1.23%)，但是发展迅速，病死率高，应早期识别，尽早诊断和治疗。
有轻度irAEs的患者免疫治疗疗效反而显著。一项荟萃分析显示，有irAE的癌症患者PFS和OS都获益(OS的HR为0.54，95%CI：0.45~0.65)，轻度irAE与OS获益相关(HR为0.57)，而重度irAE与OS没有显著相关(HR为0.99)。另一项研究结果显示首次出现≥2级irAE对PFS和OS都有积极影响(HR为0.63、0.57)。不良反应与疗效相关，轻度不良反应有利于长生存，重点关注致死性不良反应。
七、小细胞肺癌的免疫治疗
广泛期小细胞肺癌一线治疗方案30多年一直未变，直到2018年首个PD-L1单抗Atezolizumab阳性结果出现，即IMpower133，Atezolizumab联合化疗比化疗组疗效更显著(mPFS：5.2个月比4.3个月，mOS：12.3个月比10.3个月)。随后，相似的CASPIAN研究对比Durvalumab联合化疗与单纯化疗，结果显示2组的PFS比较差异无统计学意义，但免疫联合组的mOS明显延长(13.0个月比10.3个月)。
八、结语
肺癌已步入免疫治疗时代，ICI药物相继上市，真实世界中使用免疫治疗的人群越来越多。真实世界研究与临床研究结果基本一致：免疫治疗可以明显延长肺癌患者的生存期，而且越早应用免疫治疗获益更大。免疫治疗可以根据患者PD-L1的表达情况选择单药还是联合治疗。高龄、PS评分差、自身免疫疾病等特殊人群并不是免疫治疗的禁忌证。年龄并非影响免疫治疗的重要因素，更需要关注的是患者的PS评分情况。PS评分影响免疫治疗的疗效，积极治疗肺癌的并发症可改善患者PS评分。脑转移患者同样能从免疫治疗中获益，自身免疫疾病并不影响免疫治疗的疗效，不良反应的管理是关键所在。糖皮质激素会降低免疫治疗的疗效，尽量减少不必要的使用。目前在肺癌方面仅推荐PD-L1的检测，多维度检测是未来方向。RECIST 1.1仍然是目前临床研究的评估标准，但在真实世界需要结合临床个体化考虑。免疫治疗耐受性良好，大部分irAEs程度较轻，但也存在致命性irAEs，早期识别、及时治疗是关键。
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