组织灌注指标：目标复苏的触发因素？
组织灌注指标：目标复苏的触发因素？重庆医科大学附属第三医院重症医学科 蒋杰
摘要
循环休克的特点是，组织供氧减少、伴随着氧代谢障碍和组织缺氧。组织灌注受损和组织缺氧的临床和生物学特征被用作床旁检测循环衰竭并触发复苏程序。组织灌注不足最常用的指标包括平均动脉压、毛细血管再灌注时间和斑点评分、中心静脉血氧饱和度（ScvO2）、静脉-动脉PCO2差（Pv-aCO2）、微循环评估和乳酸。这些变量变化的严重程度和持续时间都与不良结局相关，因此，基于这些变量触发的治疗听起来似乎是合乎逻辑的。但使用这些变量作为治疗目标要复杂得多。将这些变量用作治疗目标的局限性包括对治疗目标的不确定性（我们是否应该以变量正常化或改善变量为目标，以及改善多少？）、解决组织灌注受损/缺氧与变量正常化之间的时间差。理想的目标变量应具有明确定义的终点和对治疗的快速反应。有趣的是，针对这些变量，血流动力学复苏给出了不同的结果。在这篇综述中，我们将讨论上述组织灌注和缺氧指标在重症患者中作为复苏触发因素和终点的优点和局限性。
引言
休克的特点是器官的灌注受损，导致氧输送（DO2）不足以维持组织的基础代谢。当我们分析氧耗量（VO2）和DO2之间的关系进行器官灌注评估的时候，通常在床旁使用组织灌注的替代指标来识别循环衰竭。循环衰竭患者通常需要进行血流动力学监测，从无创性（包括超声心动图）到更高级的监测，以测量心输出量及其决定因素，并优化DO2和组织灌注。灌注指数可以通过两种方式使用。灌注指数主要用于评估疾病的严重程度，从而确定哪些患者可能受益于以改善组织灌注（触发）为目标的血流动力学干预。几项随机试验证明了组织灌注指数在指导复苏方面的价值，评估了对治疗的反应，且有时还表明需进一步的干预（复苏的目标或终点）。在这篇综述中，我们将讨论组织灌注的临床和生物学指标不仅可以用于触发血流动力学复苏，还可以用于指导血流动力学复苏。
动脉压
动脉压是器官灌注的关键决定因素。许多试验表明低血压的严重程度和持续时间与患者不良预后相关。重要的是，严重低血压比轻度低血压只需要更短的时间导致器官功能受损和死亡风险增加。此外，低平均动脉压（MAP）和低舒张压（DAP）都与不良结局相关，因此人们可能会质疑复苏是否应针对MAP、DAP或两者？大多数试验都对校正MAP的影响进行了研究，MAP被认为反映了组织灌注。
虽然没有人质疑低血压的相关性，且它应该在多低程度上纠正？纠正严重低血压与改善器官灌注有关，然而，更高目标水平的血压与改善组织灌注无关。在一些没有其他组织灌注不足体征的患者中，未纠正的轻度低血压并没有发现与不良事件有关。
几项试验比较了较低目标MAP和较高目标MAP，通常为65-70-80-85 mmHg，并没有发现任何一种血压水平的生存优势。有趣的是，在 Asfar 等人的试验中以较高的 MAP 为目标与肾功能损害较少相关，尤其是在高血压病史的患者中，但以较高心律失常和急性心肌梗死发生率为代价。Lamontagne等人在随后的试验中并没有证实这一点，他们未能证明生存率、肾功能或任一水平血压的潜在不良结局有任何差异。因此，目标血压似乎应该个性化。
显然，目标血压的个性化应该基于除血压本身以外的其他评价方法。此外，即使灌注压力恢复，组织灌注仍可能改变。因此，组织灌注不足的其他标志物也很重要。
皮肤灌注
皮肤灌注是组织灌注最容易获得的指标之一。可通过斑点评分、毛细血管再充盈时间 （CRT） 或皮肤温度进行评估。
斑点评分反映了膝关节水平的局部灌注，并与预后相关。有趣的是，尽管局部灌注通常会受到血管升压药的进一步损害，但斑点评分仍保留其对预后的预测价值，且与血管升压药的剂量无关。虽然该指标很容易执行，但使其作为治疗指南的数据仍然缺乏描述性。
CRT是一种临床测量组织灌注的方法，可以对临床干预迅速做出反应。延长的CRT与不良预后相关，尽管一些混杂因素也可能起作用。
尽管看起来很简单，但CRT测量仍然存在一些问题。首先，观察者之间的变异性适中，Kappa值约为0.40–0.56，两名观察者之间的一致性极限高达1.9秒。其次，CRT正常值取决于年龄和性别。它还取决于被研究的部位（指尖与膝盖或胸骨）以及压力的持续时间。因此，需要对程序进行标准化，包括使用计时器，以尽量减少随机试验中的评估者之间的信度。然而，人们可能认为这可以在临床实践中实现。现在也有人提议使用一些设备来限制这种变异性，但这些设备尚未在临床中广泛使用。
考虑到这些局限性，CRT可用于追踪休克患者的病情演变。Lima等人最先报告了CRT对血管扩张剂有快速反应。在ANDROMEDA-SHOCK试验中，每30分钟评估一次CRT，持续8小时，在血流动力学异常时触发各种血液动力学干预（液体-血管升压药-正性肌力药物）。在急诊科（ED）对液体的反应性也可能有助于识别预后不佳的感染性休克患者，因为第一次液体输注后未能使CRT正常化的患者死亡率为67%，而CRT正常或正常化的患者死亡率仅为9%。这些数据可能看起来有点讽刺，与 ANDROMEDA‑SHOCK试验的多中心日期形成了一定的对比，因为这些患者在第一次输液后有75%的CRT异常（第25百分位为3.0，因此75%的患者在基线检查时CRT异常），并被纳入试验，其死亡率为35%。
皮肤温度
核心和脚趾之间的温度差可用于评估周围组织灌注。外周温度低与预后差有关。该测量相对复杂，且明显受周围环境温度的影响。这或许可以解释为什么尽管它已经存在了50多年，但它仍然未广泛普及。
中心静脉血氧饱和度（ScvO2）和混合静脉血氧饱和度（SvO2）
ScvO2和SvO2是心输出量受损的良好指标，因此也是反应组织灌注的良好指标。在脓毒症中，微循环和线粒体的改变可能会导致ScvO2/SvO2相对增加，即使是心输出量受损患者，也会出现假正常的ScvO2/SvO2。
几项研究表明，25%-30%的感染性休克患者出现低ScvO2与不良预后相关。低SvO2的时间也与不良结局有关。即使ScvO2不等同于SvO2，但在没有肺动脉导管的情况下ScvO2可以替代SvO2。一旦中心静脉导管植入，ScvO2可用于追踪急诊科中已有的血流动力学靶向治疗的反应。
靶向SvO2和ScvO2一直是多个随机试验的主题。首次发表的试验是一项针对SvO2（以及心脏指数）的多中心意大利试验，表明该指标对复苏无指导意义。值得注意的是，纳入时大多数患者的SvO2正常，可能是因为患者在入住重症监护病房（ICU）48小时后才入组。干预的时机可能是一个关键问题。Rivers等人随后提出了早期目标导向治疗（EGDT）的概念。这些作者认为，在常规治疗的基础上，基于ScvO2（目标70%）的复苏（包括MAP和中心静脉压及尿量的目标）可能会改善预后。在他们里程碑式的研究中，作者观察到干预组的死亡率显著降低。不幸的是，这项试验的结果没有在三项大规模随机试验中得到证实。这是否意味着应该放弃这种理念？可能不会。阳性和阴性试验之间有几个显著差异。在Rivers的试验中，ScvO2较低，而在三次阴性试验中，它已经达到了目标，因此在三次阴性试验结果中，ScvO2提高的空间有限。此外，在三项阴性试验的对照组中，20%的患者在EGDT治疗6小时结束后并没有入住ICU；对于那些无液体反应性、需要血管升压药或乳酸水平高于4mmol/L的休克患者来说，这听起来不切实际。这表明，在最近的三个大型试验中，入组患者病情较轻，至少只是暂时符合入选标准。因此，这一概念可能仍然有效，但患者选择至关重要。
另一点不应忽视的是，ScvO2提供了重要信息。异常ScvO2，尤其是在采取初始复苏措施后，与死亡风险增加有关。这就是为什么我们不应该忽视测量ScvO2，因为它有助于指导治疗，即使在后期它不需要总是被纠正至正常。
乳酸
乳酸被认为是反映了无氧代谢的开始。在实验条件下，一旦氧气消耗量 (VO2) 因氧气输送量 (DO2) 的减少而开始减少，乳酸就会急剧增加。危重患者表现出VO2/DO2依赖性的高乳酸血症。然而，乳酸也可以在组织缺氧以外的其他条件下产生，尤其是在炎症反应过程中，以及在β-肾上腺素能刺激期间，导致糖酵解加速和有氧代谢产生乳酸。丙酮酸的测量可能有助于确定缺氧乳酸的来源。Rimachi等人在心源性或感染性休克患者中证明，入院时的高乳酸血症主要是缺氧引起的，入院后的几个小时直到24小时内，高乳酸血症主要与乳酸清除率降低和/或有氧产生有关。
多项研究表明，乳酸水平升高与不良结局相关，与病因无关。因此，乳酸常被用作急诊科的分诊。目前，它也被用于感染性休克的定义中。
乳酸可以用来触发复苏。特别是，拯救脓毒症运动指南中建议在识别脓毒症时测量乳酸，以启动高乳酸血症患者的液体复苏，并通过重复测量乳酸来重新评估复苏的效果。在乳酸指导的液体复苏治疗中观察到乳酸水平下降越快，效果越好。在几项试验中研究了乳酸在6-8小时内每2小时降低10%-20%为目标。在一项试验中，乳酸指导的治疗（靶向乳酸每2小时减少10%，持续6小时）并没有显示出优于EGDT。另一个试验表明，与单独使用EGDT相比，联合EGDT的乳酸指导液体复苏（每2小时减少20%，持续8小时）能改善患者预后。
因此，乳酸指导的液体复苏是可行的，并且联合EGDT后似乎是有益的。然而，由于在治疗反应性方面，乳酸水平下降相对缓慢，所以以乳酸为指导的治疗受到限制。
静脉-动脉CO2分压差（PvaCO2）
根据应用于CO2产生的Fick原理，VCO2=心输出量X 静脉-动脉CO2含量的差值。由于CO2含量很难测量（可以通过复杂的公式进行估计），大多数医生使用静脉-动脉的PCO2差值或PvaCO2，即使CO2含量和PCO2之间的关系可能受到Haldane 效应的影响。
在实验条件下，当VO2依赖于DO2时，PvaCO2急剧上升，与乳酸上升程度接近。在危重患者中，发现PvaCO2与组织低灌注指数相关，当ScvO2接近治疗靶点时PvaCO2显得特别明显。此外，当ScvO2正常时，PvaCO2增加可能反映微循环改变。已经有人建议使用算法公式来解释PvaCO2与ScvO2同时增加，以区分全身和微循环流量情况。
多项研究报告了PvaCO2的预后价值，PvaCO2持续升高与不良预后相关。
有趣的是，PvaCO2为乳酸提供了额外的信息，可能有助于解释高乳酸血症[图1]。由于PvaCO2的改善速度比乳酸更快，正常PvaCO2/高乳酸代表一种状态，在这种状态下，组织灌注充足，乳酸升高，这可能是由于已解决的缺氧事件（乳酸清除缓慢）或非麻醉剂产生（肾上腺素能刺激或炎症过程）。另一方面，乳酸正常的PvaCO2升高表明组织灌注受损，但尚未导致组织缺氧。最后，将PvaCO2除以动静脉O2差值（AVDO2）反映呼吸商，组织缺氧时呼吸商升高。在接受液体治疗的感染性休克患者中，PvaCO2/AVDO2升高与VO2增加有关，因此可以监测组织缺氧和VO2/DO2依赖性。在感染性休克患者中，与乳酸相比，PvaCO2/AVDO2升高与不良预后相关，并提供了额外的信息。
PvaCO2在多大程度上可以作为复苏的目标？PvaCO2是一种动态测量，对治疗干预反应迅速。使用多巴酚丁胺后，PvaCO2通常会降低，直至 VO2 由于 β-肾上腺素能药物的过度代谢作用而增加。在充分复苏的感染性休克患者中，PvaCO2和CRT在乳酸正常化之前恢复正常。一项随机试验发现，与EGDT相比，PvaCO2靶向治疗脓毒血症并无益处。然而，当将这些测量方法与ScvO2相结合而不是取代ScvO2时，PvaCO2的优点变得更加明显。在这个阶段，没有大规模的随机试验研究在EGDT之上进行PvaCO2靶向复苏对预后的影响。
微循环
微循环是组织灌注的关键决定因素。2002年，De Backer等人首次证明感染性休克患者的微循环发生改变。这些改变的特点是毛细血管灌注减少，采样区域内存在巨大的异质性（在充分灌注的血管附近存在毛细血管停流现象）。这些结果已经被世界各地的不同团队复制到了30多个研究中。重要的是，微血管改变与不良预后相关。
重要的是，这些改变与中心血流动力学无关，因此无法从经典血流动力学模型中预测。尽管如此，PvaCO2与微血管灌注之间存在良好的关系，因此PvaCO2可用于检测微血管改变。
毫无疑问，微循环改变会导致患者预后不良，而微血管灌注改善导致患者预后较好，以微循环为靶向的复苏尚不可行。我们首先需要更好地报告应该使用哪些药物来改善微血管灌注。液体、多巴酚丁胺和血管活性药物对一些患者有有益影响，但并非所有患者。一些调节内皮细胞功能的药物在实验模型中显示了有趣的结果，但这些结果需要在危重患者中复制。我们还需要确定微循环目标值（正常化与改善xx%？）。
乳酸与CRT与 ScvO2 与综合方法？ANDROMEDA SHOCK 试验的经验教训
在一项包括424名感染休克患者的多中心随机试验中，将以CRT为指导的治疗与乳酸为指导的治疗进行了比较。目标是使CRT组的CRT正常化(＜3 s)，并使乳酸组乳酸正常化或以每2小时20% 的速率降低乳酸水平。CRT组第28天的死亡率为34.9%，乳酸组为43.4%，但这一差异未能达到统计学意义 (P = 0.06)。在贝叶斯分析中，发现死亡率差异是显著的。
什么可以解释乳酸指导和 CRT 指导治疗之间的差异？由于 CRT 和乳酸用于指导治疗，治疗的差异可能解释了结果的差异。在 CRT 组中，乳酸降低的速度比乳酸组更快，这表明，与乳酸相比，CRT触发的干预措施更有效。尽管有显著差异（CRT组比乳酸组低约400毫升），但给药量的差异不太可能解释结果的差异。另一方面，与CRT组相比，乳酸组使用血管加压素的频率更高（乳酸组40%的患者使用血管加压素，CRT组29%的患者使用血管加压素）。如果有什么区别的话，这将表明CRT评估减少了干预措施，而不是触发额外的干预。另一种解释是，干预措施可能在CRT组中以更及时的方式实施。事实上，CRT每30分钟评估一次，而乳酸每2小时评估一次，因此有可能更及时地执行或停止某种治疗措施。
这项研究不应被误解。这并不意味着不应该再测量乳酸，复苏应该只在CRT指导下进行。在最近的一项观察性研究中，CRT和临床症状对急性肾损伤的预测非常差，但在模型中添加乳酸可以达到令人满意的预测值。在克试验中，患者出现高乳酸盐血症(≥2.0 mmol/L被强制作为纳入标准），因此该研究没有评估CRT指导的治疗对无高乳酸血症患者是否安全。在乳酸水平正常且CRT异常的患者中，如果异常的组织灌注对代谢没有重大影响，则存在过度治疗的风险。CRT组乳酸的下降速度也比乳酸组快，证实了CRT在充分复苏方面的内在价值。
因此，考虑到每个指标的局限性，整合几个指标共同决策（例如 CRT、乳酸、ScvO2 和 PvaCO2）听起来是明智的，而不是仅依赖一个指标[表 1]。应考虑这些指标正常化的不同时间过程，因为在感染性休克幸存者中这些指标正常化的时间不同，通常最初的快速改善，随后是较缓慢的趋势。当其中几个指标仍然异常时，应该继续尝试改善组织灌注，但在大多数指标正常化时应该避免过度干预。
结论
多种指标可用于检测组织灌注受损，且大多数指标与预后相关。虽然这些指标可用于检测哪些患者可能从额外干预措施中受益，但缺乏某些指标触发干预的最佳值和反应时间的明确定义，使得某些指标不适合用作标志物。尽管如此，鉴于各种指标的信息互补，建议将多个指标组合使用，而不是单独使用一个指标。