脓毒症休克复苏的当前实践和理念进展
脓毒症休克复苏的当前实践和理念进展
摘要
在过去的几十年中，对脓毒症休克的临床和病理生理学研究取得了指数级的进展，带来的是脓毒症休克相关的发病率和死亡率的稳步下降。尽管大型的随机对照试验已经解决了脓毒症休克复苏的一些基本问题，但仍然存在许多问题有待解决。在本文中，我们将描述脓毒症休克复苏的当前实践标准，但重点将放在复苏治疗中不同治疗领域的理念演变上，如：临床复苏目标、液体和血管活性药物的充分使用、难治性休克和体外治疗的使用等。仍然存在许多研究机会，我们应该进行合作，努力来填补这些空白。
关键词
脓毒症，重症医学，血管升压药物，液体，液体复苏，治疗
前言
最近的一项综述讨论了ARDS患者的当前和不断发展的治疗标准，对于ARDS的管理，可以推荐简单的规则来避免机械通气相关性肺损伤。而在脓毒症休克领域中，在治疗的各个方面几乎都还缺乏确凿的证据来支持。已有几项随机对照试验（RCT）探讨了血流动力学复苏的支柱地位和它的正确使用，如：液体、血管升压药和正性肌力药物，但还没有发现哪项干预对生存率有着显著的影响。监测设备的使用也是一样，因为这些设备本身并不能改变结果，因此，它们的有效性依赖于使用适当的流程来处理相关的临床异常。虽然新型血管升压药或正性肌力药物的作用仍不确定，但液体复苏的新理念已被逐步引入。
在本文中，我们总结了脓毒症休克复苏不同领域的最新信息，包括用于监测不同干预措施效果的设备。其基础是当前的实践，重点是脓毒症休克监测和管理中不断发展的理念（图1）。
图1. 脓毒症休克复苏的当前实践和治疗理念的进展
关于脓毒症3.0的争议
中国脓毒症早期预防与阻断急诊专家共识（2020）
中国脓毒症早期预防与诊断急诊专家共识（视频解读）中国脓毒症/脓毒性休克急诊治疗指南(2018)老年脓毒症患者围术期管理专家共识 ( 2021 年)脓毒症免疫抑制诊治专家共识国际脓毒症与脓毒症休克管理指南（2021年版译文）2021国际脓毒症与脓毒症休克管理指南解读（PPT+视频）
《脓毒症与感染性休克治疗国际指南2021版》解读与展望正确认识脓毒症抗菌治疗的六个核心问题学习笔记：何为脓毒症?治疗还在纠结胶体液吗？病毒性脓毒症的研究进展与启发
当前的临床实践
在当前的临床实践中，尽管还存在差异多样性，但大多数都是遵循SSC指南的，特别是在急诊科。
临床目标
脓毒性休克的特征是血管麻痹引起的血管舒张相关血流分布异常（血管麻痹与感染的固有免疫反应引起的介质释放相关），导致微血管损伤、供氧不足和细胞代谢异常。在这些情况下，有几种机制可能是导致静脉回流减少的原因。最重要的是，在疾病的早期阶段，由于液体摄入不足或丢失增加，可能会使得静脉血池进一步复杂化。此外，内皮损伤导致毛细血管渗漏，液体渗入组织间隙，可能进一步减少静脉回流，从而危及大循环的灌注。心功能不全（由于脓毒症相关的心肌抑制、肺动脉高压或大多数严重病例的心肌灌注减少）可能进一步损害血流动力学。
休克的临床表现常常是低血压（通常需要血管升压药）、组织灌注改变（皮肤灌注异常、意识改变、尿量减少）和血乳酸水平升高的混合表现。随着这些临床体征的消失，表明休克得到逆转纠正，它们可以作为复苏终点的指标。虽然基于乳酸的复苏已被证明是有效的，但最近强调了将乳酸水平和血压目标的综合应用，这种综合的方法需要进行个体化。表1概述了血流动力学和灌注监测的不同方面的内容。
表1. 血流动力学和灌注监测的当前实践以及理念进展
初始液体复苏和液体反应性
脓毒性休克的液体复苏是通过增加静脉回流，从而增加心输出量（CO）和氧输送的有效干预措施。液体复苏的关键因素是充足的容量和复苏的时机，以及对复苏结果的监测，以防止液体过负荷。在休克状态下液体复苏的目的是逆转组织低灌注，因此，及时的液体复苏至关重要。成人SSC指南建议在脓毒症识别后立即开始复苏，并建议在识别后3小时内至少给予30 ml/kg的液体量。由于液体只能用于可能出现CO（液体反应者）增加的患者，因此，液体反应性的动态评估非常重要。由于只有50-60%的脓毒性休克患者在早期存在液体反应性，25%的患者在初始液体复苏后可能已经无液体反应性，因此，在相当数量的患者中可能存在过度治疗。30 ml/kg的液体推荐剂量仅仅是基于观察性研究的证据，仍存在争议，因为对于临床和血流动力学反应良好的患者可能需要持续补液，个体化复苏才是有保证的。
当低血容量和低静脉回流已经很明显时（如：出血），则是没有必要进行液体反应性测试的，并且在达到无液体反应状态时，被认为是补液的绝对停止点，而不是液体复苏的终点。虽然液体反应性的评估存在局限性，但最近一项针对脓毒症休克患者的研究表明，80%以上的患者是可以进行液体反应性测试的。已有三种方法可用于评估液体反应性。第一种，在监测CO和组织灌注的同时，在短时间内静滴一定容量的液体来对系统进行实际测试。第二种方法是利用物理/机械手段来增加潜在的静脉回流，从而进行液体反应评估。这类方法包括：被动抬腿试验，在机械通气患者中进呼气末暂停试验，或增加潮气量（6-8ml/kg）试验，或者SVV/PVV连续监测的方法。所有这些技术在适当的情况下都是有价值的，但仍有局限性。最后一种方法是上腔静脉的超声变异，与下腔静脉相比，是一种更可靠的方法，其局限性更小，但这需要有创性的经食管超声心动图检查来进行。
由于输注液体的影响可能会迅速消失，因此需要密切的监测用于评估液体复苏效果的指标。
另一方面，对于血流动力学稳定的患者，可应用液体反应性来安全地清除液体。
血管升压药物使用
去甲肾上腺素是目前首选的血管升压药。去甲肾上腺素不仅会增加平均动脉压（MAP），还会增加其β-1肾上腺素能效应，同时增加静脉回流，进而增加CO和组织灌注。
鉴于多巴酚丁胺的临床疗效和良好的起效和停药失效作用，多巴酚丁胺是急性病患者可选用的正性肌力药物。小剂量的多巴酚丁胺就可以可靠地增加血流量和微循环灌注，而不会显著影响动脉血压。当液体复苏后组织灌注不良的迹象持续存在时，是目前使用多巴酚丁胺的主要指征。虽然心动过速可能使多巴酚丁胺的使用复杂化，但这通常是（相对）低血容量的标志。因此，对于有证据表明存在低血容量的患者应该避免使用多巴酚丁胺，因为其引起的血管扩张也可能导致严重的低血压。
在常规实践中，除了它的生理学原理之外，加压素的使用情况各不相同。鉴于V1a受体在肾脏的分布，加压素较去甲肾上腺素可更好地维持肾脏的灌注。尽管它似乎有利于休克程度较轻的患者，但这一积极效应并未能在大型临床试验中改善死亡率。一项荟萃分析表明，使用血管加压素与肾替代治疗需求的减少相关，90天死亡率有下降趋势，但并发症更多（如：指端缺血）。目前，当患者在低-中等剂量去甲肾上腺素（0.25–0.5 mcg/kg min）维持下，MAP仍然不能达标时，才建议加用血管加压素，而不是将其作为一线药物使用。血管加压素的其他有益作用（可推动其临床应用的）是降低了快速性心律失常的发生率。
治疗理念的进展
新的潜在复苏目标
外周灌注
皮肤缺乏自动调节血流控制，因此，在循环功能障碍期间，交感神经激活会损害皮肤灌注，这一现象可通过外周灌注评估进行衡量。长期以来，外周灌注指标异常与发病率和死亡率增加相关。皮肤湿冷、花斑或毛细血管再充盈时间（CRT）延长，已被推荐作为脓毒症休克患者进行液体复苏的临床指标。此外，CRT恢复正常与良好的预后相关，它对液体负荷的响应时间快，操作评估相对简单，在资源匮乏的环境中可用，它的改变与相关领域的灌注生理情况相平行（例如：肝脏局部），有充分的理由认为CRT是脓毒性休克患者液体复苏的重要目标。近期的一项研究发现，以RCT为导向的复苏与较低的死亡率（34.9% vs. 43.4%，p=0.06）相关，对器官障碍存在有益的影响，需要的治疗强度更低，也得到了后续贝叶斯分析的支持。迄今为止，尽管前瞻性研究的证据有限，但最近的SSC指南推荐除了组织灌注的其他参数外，还推荐了运用CRT来指导复苏。正在研究开发中的组织灌注/氧合指标，如中心静脉-动脉二氧化碳分压差，以及中心静脉-动脉二氧化碳分压差与动脉-静脉氧含量差的比值，已被证实与患者预后相关，当把这两个指标用于指导早期复苏时，仍然缺少充分的临床获益证据。
微循环
在过去的十年中，休克和复苏期间舌下微循环的改变已被证明与预后密切相关。此外，还确定了适合用于优化组织灌注的微循环灌注指标。后者是复苏的最终目标。因此，将这些指标作为液体和血管活性药使用的终点是有意义的，正如在各种小型研究中显示的，这些研究证实了液体和血管活性药（去甲肾上腺素、正性肌力/正性肌力血管扩张剂和血管扩张剂）以及对血管内皮更有针对性的药物的有益作用。这些研究的一个重要因素是Dubin教授的观察所见。当对所有患者进行分析时，发现去甲肾上腺素并没有改善微循环血流量；然而，在微循环灌注异常的患者中，发现去甲肾上腺素确实改善了灌注，这突出了复苏应个体化的事实，微循环的恢复应该包括MAP和CO以外的目标。
从生理学角度来看，血红蛋白水平显然是组织氧合的重要决定因素，远远超过对流，这意味着在液体复苏期间应注意避免稀释性贫血。最近引入的被命名为“组织红细胞灌注（tRBCp）”的微循环指标，这是基于微循环分析、结合了微循环中红细胞流动和氧气输送的扩散能力和对流能力的指标，可提供一个有效的复苏终点。因此，复苏理念的进展可能是输血和血管扩张剂的使用。然而，尽管有这些生理上合理的论点，但这些干预措施是否会影响临床相关结果尚不清楚。
利用微循环灌注指导脓毒症休克患者复苏的另一个方面是对图像的客观解读。在这方面，若有快速准确的软件可用，则可以加强舌下微循环的床旁应用。
在液体复苏方面的理念进展
液体的类型
晶体液仍然是脓毒症复苏中使用的主流。平衡（“低氯”）溶液的临床使用越来越多，可能更有益，尤其是在脓毒症休克复苏开始的早期阶段（急诊科）。液体复苏还有几个方面仍然没有解决，并将在未来几年中继续发展。第一，所输注液体中的氯的影响，可能导致高氯血症，这是有害的。尽管在最近的一项试验中，与高氯的盐水相比，并没有发现平衡溶液有明显的益处，但平衡溶液组并没有引起高氯血症。
在早期复苏中，白蛋白的应用仍然是一个有争议的话题。尽管最近的SSC指南建议在复苏期间输注了大量晶体时使用白蛋白，但证据是中等级别的，因为没有任何研究表明它对死亡率有好处。鉴于其中的生理学原理和RCT显示的有限获益（较低的液体正平衡，较高的血压），未来的研究应将重点放在特定的患者亚组这些方面。除了液体成分外，其他重要问题仍然存在，包括最佳的输液速率和液体的温度。
SOSD理念
抢救（Salvage）、优化（Optimization）、稳定（Sabilization）和降阶（De-escalation）（简称SOSD）理念已被引入用来描述休克复苏的不同阶段。在抢救阶段，重点是给予使用液体复苏，以及在MAP或舒张压（DAP）极低时开始使用血管升压药来升高患者的血压。优化阶段的重点是优化组织灌注和氧输送。稳定和降阶是关键的阶段，在保持足够的组织灌注的同时，应实现液体负平衡和血管活性药物的撤离。然而，还缺乏确定如何才能更好地指导降阶梯以及降阶梯对预后参数的影响的相关研究。
限制性液体复苏和及时清除过多的液体
由于脓毒症休克患者（尤其是已经住院的患者）通常不存在真正的低血容量，因此，应结合患者的病因、临床表现、共存病和副作用，给予个体化的补液量，而不是使用固定的容量。最近的研究表明，与输液同时开始使用血管升压药或在输注非常有限的复苏液体量后开始使用血管升压药可以获得有益的效果（表2），而延迟开始血管升压药物的使用，则会增加死亡率。补液的同时，开始使用血管升压药可以减少输液量，更少的液体正平衡，缩短低血压的持续时间，降低肺水肿以及新发心律失常的发病率。尽管在RCT中，这些可能获益的效果并不能降低死亡率，但在一项结合了观察性研究和随机研究的综述中显示，却可以降低短期死亡率。然而，目前还缺乏充分的临床证据来支持早期开始血管升压药物的使用。在早期脓毒症休克复苏中，可能获得有益的血流动力学效应，这还需进行进一步的干预研究。基于外周灌注指标进行液体复苏似乎是安全的，并已证明可以减少液体正平衡。补液应该谨慎对待，持续反复评估获益/风险比，应该是液体复苏流程的一部分，因为合理和限制性的液体管理策略可以减少液体过负荷。
表2. 脓毒症相关心血管功能障碍早期复苏期间立即（或同时）开始使用血管升压药的理由
液体过负荷可以通过体重的改变（或液体正平衡）进行评估，并经常与器官功能障碍（脱机相关性心力衰竭、器官水肿、腹腔内高血压、急性肾损伤等）相关，导致发病率（机械通气持续时间延长和住院时间延长）和死亡率的增加。
因此，在患者稳定后清除过多的液体似乎是合理的。然而，这仍然还是一个不断发展的理念，因为还缺乏关于如何在临床实践中执行这一理念的指南。常用的干预措施有：使用利尿剂或肾脏替代治疗。由于这可能导致过度的液体排出，可导致低血容量和局部低灌注，因此需要其他更多的生理学驱动方法。处理稳定阶段的患者对液体无反应性已被成功作为开始液体清除的指标，使用超声引导液体清除显示出更高的效率，而使用肾脏替代治疗实现连续液体清除可以改善预后。鉴于这方面的研究数据稀少，极需要对接受连续肾替代治疗的患者或无肾损伤的患者进行进一步的研究。
血管升压药使用中的理念进展
根据血管舒缩张力情况来使用去甲肾上腺素
血管舒缩张力降低是脓毒症相关性低血压的共同特征。低舒张压（DAP）通常表示血管处于舒张状态，使用舒张压休克指数（心率/舒张压）可优化血管升压药的早期使用。
心泵和血管系统之间的耦联（心室-动脉耦联，VAC）可以通过动脉弹性（Ea）和收缩末期弹性（Ees）之间的比值进行评估，可用于预测和监测去甲肾上腺素对心肌功能、VAC、的影响，还可以发现药物相关性解耦联。目前，这些参数需要复杂的监测和建模，还不能很容易地在床边使用。然而，在床边使用动脉导管和脉搏轮廓分析可以获得反映动态动脉弹性（Eadyn）的指标“PPV和SVV之间的比值”，这可能有助于确定那些通过液体冲击试验增加CO继续提升MAP的患者。Eadyn还有助于在降阶梯阶段指导血管升压药的停用，因为它可以识别出耐受停用去甲肾上腺素后而不发生低血压的患者。尽管血管舒缩张力和VAC指标有可能促进床边充分地补液和使用血管升压药，但仍然需要进一步的研究，以制定合理的方案来确保脓毒性休克复苏的有效性。
去甲肾上腺素的作用还可扩展到静脉系统，它通过增加平均体循环充盈压，从而增加静脉回流和CO。去甲肾上腺素对心肌α和β肾上腺素能受体的作用增加了收缩力，促进增加静脉回流。
CO和MAP的增加改善微循环灌注的程度是可变的，这取决于器官灌注压的改善和微循环水平驱动压的潜在恶化之间的平衡。有两项研究证明了这一观点。首先，使用去甲肾上腺素增加MAP对微循环灌注产生的影响，取决于微循环的基线状态。其次，最佳MAP因个体而异，且与既往高血压无关。鉴于去甲肾上腺素对组织灌注重要因素的影响是可变的，通过暂时增加去甲肾上腺素的剂量以达到较高的MAP水平来对系统进行冲击，可以优化复苏治疗。在一项随机对照试验中，亚组分析显示较高的MAP水平，对先前有高血压病史的患者可能有益。但这也适用于既往无高血压病史的患者。在一项针对老年患者（≥65岁）的大型研究中，与常规治疗相比，相对低的血压水平（MAP 60–65 mmHg）对死亡率并无显著影响，但在慢性高血压患者的亚组分析中发现可能存在有益的影响。因此，较高的MAP目标可能会使慢性高血压患者受益。
因此，进行血管升压药试验，即升高MAP，监测组织灌注的影响变化（CRT、尿量、乳酸、肢体/心脏缺血、心律失常等），对复苏初始治疗未改善的患者来说似乎是合理的步骤。该理念在ANDROMEDA-SHOCK研究中首次被引入，在初始治疗达到目标MAP 65mmHg之后，并不能改善原有高血压患者的外周灌注或降低其乳酸水平。根据最近“关于脓毒症休克患者维持较高MAP的影响”的研究结果，该研究中，增加去甲肾上腺素剂量使MAP达到80–85 mmHg（取决于随机组），同时监测外周灌注（1小时后）或乳酸水平（2小时后）的影响变化。当达到目标血压时则维持较高的MAP水平，如果目标血压不能达到，就把MAP恢复到基线水平。
尽管这些临床干预措施中使用的工具并不新颖，但这些工具现在越来越多地用于临床实践的背景已经发生了变化。然而，由于对预后指标的影响尚未确切，尚不能成为现行指南的一部分，因此，还需要进行更多的研究。
加压素类似物在脓毒症休克中的应用
目前血管加压素的使用主要是在去甲肾上腺素达到预定剂量时作为辅助药物使用。加压素通常以预先确定的剂量添加，目的是在需要时进一步增加MAP，同时避免额外的肾上腺素能负荷。
其他血管加压素类似物已经有所研究。考虑到特利加压素的相对优势（较高的V1a受体选择性），甚至可能使用间歇推注治疗（考虑到较长的半衰期），已有研究将其与去甲肾上腺素进行了比较。然而，这项研究没有发现死亡率上的差异，而是发现较高的不良事件（30%特利加压素、12%去甲肾上腺素）的发生率，如：指端缺血。塞利加压素是比特利加压素更具有选择性的V1a激动剂。它在实验模型和II期随机研究中的应用，发现可减少了液体需求和水肿的发生。然而这些益处并未能转化为临床获益，因为在一项2b/3期随机研究中，发现塞利加压素与安慰剂效果相当（死亡率、无血管升压药和无呼吸机天数）；然而，与单独使用去甲肾上腺素相比，塞利加压素组的不良缺血事件更高。目前，塞利加压素尚未被批准用于临床，鉴于使用特利加压素的研究结果，目前不推荐使用它。
其他血管升压药的使用
在肾素-血管紧张素-醛固酮系统中，血管紧张素II（ATII）具有血管收缩作用。ATII的相对缺乏与脓毒性休克的不良结局相关。ATII在脓毒性休克中的应用提升了血压，减少了对标准血管升压药的需求，但对预后没有影响。然而，多达30%的患者对ATII无反应。有趣的是，在一项事后分析中，即使MAP对ATII无反应，但需要肾脏替代治疗且肾素水平升高的急性肾损伤患者中表现出显著的死亡率获益。仍需要进行更多的研究，以获得明确的证据推荐用于临床。
亚甲基蓝（MB）通过阻断鸟苷酸环化酶减少一氧化氮的过多产生，从而改善血流动力学。然而，目前只有小规模的研究，其结果也是相互矛盾的；因此，目前不能推荐临床使用它。
仍需在临床研究中进一步评估，以明确在需要大剂量肾上腺素能药物维持MAP的患者是否可以使用这些药物。
正性肌力药物应用中的理念进展
多巴酚丁胺
脓毒症休克时常常出现心肌病，这是否会导致组织灌注不足，取决于心肌收缩力情况和血管麻痹状态（后负荷）之间的相互作用，两者均可由脓毒症休克引起。因此，反复超声心动图检查，结合临床、血流动力学和生物学指标的使用，对于发现、监测和治疗脓毒性心肌病至关重要，多巴酚丁胺是目前推荐的治疗脓毒性心肌病的一线正性肌力药物。最近一项研究，利用血流动力学特征来筛查出可能受益于正性肌力药物治疗的脓毒性心肌病患者。多巴酚丁胺使18%的患者受益，这些受益的患者特征有左室射血分数（LVEF）较低（<40%）和主动脉流速-时间积分（VTI）较低，这是一个反映每搏量的指标。临床状态改善，伴随着LVEF和VTI增加，心率不增加甚至降低，是多巴酚丁胺治疗有效的表现。
因此，充分选择可能受益于多巴酚丁胺治疗的患者并监测其疗效，可能是一种更好的方法，有助于个体化治疗。最近的一项网络荟萃分析发现，多巴酚丁胺与严重脓毒症或脓毒症休克患者的死亡率降低显著相关（多巴酚丁胺 VS安慰剂 OR 0.30；95% CI 0.09–0.99）。一项正在进行的多中心试验（ClinicalTrials.gov ID:NCT04166331）有望提供更多证据，该试验旨在研究多巴酚丁胺改善脓毒症休克和脓毒性心肌病患者组织灌注不足及其相关器官功能障碍的有效性。
在心功能不全的情况下，CO的改善可能会提升组织灌注。早期的研究表明，在目前的治疗中加入小剂量（5 mcg/kg min）多巴酚丁胺不仅改善了大循环血流，而且还改善了微循环血流，后者甚至独立于CO的影响。后者可能与多巴酚丁胺的血管舒张作用有关。然而，效果可能会有所不同，没有一种单一的药物可以重复性地改善大/微血管流量，多巴酚丁胺的副作用可能会使它的使用复杂化，强调了多巴酚丁胺试验方法的意义。
使用一定剂量多巴酚丁胺的试验方法（和先前提到的血管加压素试验相似）近期才被以“正性肌力血管扩张药试验”引用于脓毒症休克患者的治疗中。具体操作如下：在一定时间内给予静注多巴酚丁胺5mcg/kg/min（见先前的所述），随后评估对目标指标的影响情况。如果存在获益，将继续维持多巴酚丁胺的注射。很明显，虽然多巴酚丁胺可能对组织灌注存在有益影响，但其使用时机、剂量和对脓毒症性休克特定血流动力学特征的结果指标的影响尚未阐明。
其它可选用的正性肌力药物的使用
钙增敏剂（例如，左西孟旦）和磷酸二酯酶-3抑制剂（例如，米力农和依诺西酮）表现出正性肌力和血管舒张作用。
一般来说，在没有明显的心脏功能损害下，哪怕存在心脏损伤的生化证据，在标准治疗中加用左西孟旦并不能改善发病率和死亡率。这就强调了，干预心功能应该从临床问题的出现（如：组织灌注异常）开始，而不是仅仅依据心脏损伤的表现或甚至非常低的CO来启动，因为在这些有心脏表现的病例中，其副作用远超过其获益。在这种情况下，左西孟旦使得患者成功脱离机械通气的可能性较低，同时室上性快速心律失常的风险升高。此外，与多巴酚丁胺相比，左西孟旦也没有明显的益处。左西孟旦的一个理论优势是在接受β受体阻滞剂治疗导致心功能不全的脓毒症患者中得经体现。
尽管实验研究表明使用磷酸二酯酶-3抑制剂可能有益，但关于患者预后的临床研究仍然很少。虽然这可能是一个使用正性肌力扩张血管药物的代表性例子，但因其半衰期长、以及对MAP的不可预测的影响，限制了其在血管麻痹已经很严重的脓毒性休克患者中的应用。
从目前可用的研究来看，很明显，在脓毒性休克患者中使用血管升压药和正性肌力药物需要更明确的适应症和获益的证据。
肾上腺素能调节的理念
脓毒症休克中持续的高肾上腺素能反应和肾上腺素能药物的使用与不良的血流动力学、微循环、代谢和促炎作用有关。肾上腺素能调节对脓毒性休克的一些生理和临床结局指标有良好的影响。右美托咪定（α2-激动剂）可减弱交感神经对应激的反应，并降低肾上腺素水平，而不会对组织灌注产生不良影响。实验研究已经发现了它的抗炎作用、还可改善微循环，以及外源性乳酸的清除。同时，临床研究也报道其与高乳酸血症的快速解决有关。最近的研究也表明，右美托咪定可以减少去甲肾上腺素的需求量；然而，对主要结局的影响尚未得到证实。β受体阻滞剂用于脓毒症的支持证据则相对较弱。实验研究表明，其对心率和一些血流动力学、炎症、代谢指标有良好的影响，包括血乳酸水平的降低。艾司洛尔对心肌功能和血管反应性的影响仍有争议。在脓毒性休克伴持续性心动过速患者中区分其心动过速是代偿性起源（低每搏量）还是交感神经过度刺激所致，这是一个临床难点，因为在前一种情况下，β受体阻滞剂可能有害。而在后者中，β受体阻滞剂可减少心肌耗氧量，增加心脏舒张期的充盈和全身血流，改善心室动脉耦联。一些正在进行的研究，试图确定对β受体阻滞剂有良好反应的最佳预测因子。在这些研究结果出来之前，尚不能推荐β受体阻滞剂用于脓毒性休克治疗。
难治性休克治疗理念的进展
难治性脓毒症休克是危及生命的疾病，其最好的定义是血管活性药物治疗的不断加量仍不能恢复足够的组织灌注。在床旁，可以通过如下条件来识别：排除了低血容量之后，尽管还接受了0.25mcg/kg/min去甲肾上腺素维持治疗，仍然持续存在低血压及低灌注。难治性休克的发生可能是多因素的（表3）。及时识别难治性休克及其诱发因素，可能会减少迫切增加血管升药物剂量的冲动，因为升压药物剂量的增加，可能会出现严重副作用，从而进一步使临床状况恶化。重要的是，要能够区分对血管升压药的反应性严重降低与血管升压药引起的并发症（例如：大剂量血管升压药支持导致的左室流出道梗阻）之间的区别。因此，难治性休克的诊断离不开超声心动图检查。在没有这些并发症的情况下，辅助治疗可能对患者有益。人们对各种处理方法已有所研究，并显示了不同的效果。虽然氢化可的松对特定患者的益处已经确定，但维生素的作用尚不清楚。此外，非肾上腺素能血管加压素（血管加压素、血管紧张素-2）和靶向内皮因子的药物（NO清除剂/抑制剂、MB、内皮素）已显示出可能有益的临床效果，但其对预后的影响仍有待确定。其他一些研究主要集中于个体化治疗和识别血管活性药物和皮质类固醇的反应，这些反应在具体的患者中可能有所不同。
表3. 导致难治性脓毒症休克的潜在因素
体外血液净化技术（ECBPT）为清除介质和建立免疫稳态提供了理论上的好处。已经进行了许多研究（表4）。然而，由于脓毒症的免疫反应是个体过程，因此不同的脓毒症表型之间的细胞因子谱存在显著的差异，因此ECBPT的成功很难预测。此外，还报告了与ECBPT相关的一些不良反应，包括营养素、微量元素和药物的意外清除等，该技术的临床益处仍有争议（表4），仍需要进一步研究。
体外膜肺氧合（VA-ECMO）是一种抢救难治性脓毒性休克伴左心衰患者的最终抢救方法。最近的一项系统回顾和荟萃分析表明，VA-ECMO可能对LVEF非常低的脓毒性休克患者受益。
本文列出的许多治疗方法尚缺乏足够的临床证据，因此无法提出一般的推荐建议。因此，这些治疗的使用应该是个性化的，在这种情况下，应该仔细斟酌当前与干预治疗的获益和危害的可能性相关的问题。
表4. 体外循环技术在脓毒症的应用
结论
在本文中，我们讨论了脓毒性休克复苏的当前实践和不断发展的理念。虽然血流动力学复苏的支柱地位总体上没有改变，但关于如何优化液体给药和血管活性药物的使用都有了新的信息。在所有领域均缺乏确凿的证据，这越来越令人担忧，并且妨碍了对大多数干预措施提出强有力的推荐建议。
因此，迫切需要一个广泛的研究议程，通过不同卓越群体的共同努力，一起关注脓毒性休克患者的表型和个体化管理。