创伤性脑损伤的目标温度管理

Targeted temperature management in traumatic brain injury

写在前面

  为了减少TBI患者的不良后果，许多研究人员为TBI治疗的创新做出了很多努力。根据多项基础和临床研究的结果，包括治疗性低温（TH）在内的目标温度管理（TTM）已被认为是神经保护治疗的候选者。然而，理想的温度目标值以及具体的实施方案尚未得到统一的认识，尤其缺乏大规模的随机对照试验的支持。今日复习的这篇综述尽管发表于较早时间，但其对 TTM 在TBI病理生理过程中作用机制的理解以及对临床实践的指导仍为我们提供了重大的参考价值。 

                                                      J Intensive Care. 2016; 4: 28.

前言

在美国，估计每年仍有 140 万人遭受创伤性脑损伤 (TBI)。大约 5 万人在入院前死亡，至少 530 万人患有与 TBI 相关的严重残疾。因此，TBI 已成为一个重要且日益严重的公共卫生问题。决定TBI患者预后的最重要因素是原发性脑损伤的严重程度。额外的延迟性继发性脑损伤是从 TBI 患者遭受创伤性影响时开始持续发生的，两者结合起来决定结果 。原发性脑损伤本身大多无法治疗；因此，TBI的主要治疗策略应该是预防，例如使用头盔和改装车辆。因此，TBI治疗策略的主流应该是TBI的外科治疗和神经重症监护，以防止额外的继发性脑损伤。为了减轻TBI患者的继发性脑损伤，人们进行了许多基础和临床研究，以创新药物治疗和温度管理。根据之前大量基础研究和临床试验的结果，包括治疗性低温（TH）在内的靶向温度管理（TTM）已被认为是神经重症监护中神经保护治疗的候选者。然而，它们在 TBI 患者中的明确证据尚未在大型随机对照试验 (RCT) 中得到证实。因此，TBI 的 TTM 仍然仅限于可选建议（脑创伤基金会指南中的第 3 级）。本次综述的主要目的是阐明 TTM 对哪些具体病理生理学最有效。首先，我们将提及 TBI 病理生理学的一般分类，然后我们将讨论对 TTM 最有利的具体病理生理学。在本综述的后半部分，我们将重点讨论 TBI 患者 TTM 的适当时机、长度和复温率。书籍广告

综述

   

“目标温度管理”和“治疗性低温”的定义

为了维持危重患者的正常生理机能和治愈病理生理机能，系统体温的控制已在神经重症监护环境中得到启发。然而，围绕治疗性体温管理的一些术语和定义也已经存在，例如 TTM、TH 和治疗性常温。在 Polderman 的一篇综述中，“体温过低”被建议定义为患者核心体温 <36.0 °C 的状态，无论原因如何。此外，“诱导性低温”被定义为“故意将患者核心温度降低到 36.0 °C 以下”。此外，TH 被定义为“受控诱导的低温，具有潜在的有害影响，例如颤抖、被控制或抑制”。另一方面，TTM广泛包含TH和治疗性常温疗法的概念。最近的一份报告建议用“目标温度管理”一词取代“治疗性低温”。在包括重症监护医学学会在内的专业协会发布的这份报告中，术语“治疗性低温”被放弃，转而采用 TTM，并强调定义完整温度曲线的重要性。根据这一建议，我们在本次综述中通常定义和使用术语“TTM”，其意思是温度管理疗法，包括TH和治疗性常温疗法。

TBI 的病理生理学

如上所述，TBI的病理生理学主要分为原发性和继发性脑损伤。原发性和继发性脑损伤都可以根据局灶性或弥漫性机制进一步分类（表 1）。历史上，局灶性损伤和弥漫性损伤的区别是根据计算机断层扫描上是否存在放射学肿块病变而得出的。这种区别现在已经发展到考虑由撞击点本地和远程区域的创伤所造成的病理机制。尽管这些分类被广泛接受，但大多数 TBI 都是局灶性和弥漫性损伤的异质混合体 。局灶性和弥漫性病理过程常混合存在，难以区分局灶性、弥漫性、原发性和继发性等类型；为了理解病理生理学的目的，单独考虑它们是有用的（表 1).
例如，急性硬膜下血肿（ASDH）是局灶性脑损伤的一个很好的代表，它也具有原发性和继发性脑损伤的方面。在 ASDH 中，神经病理学研究显示血肿下方的半球存在缺血性脑损伤。导致这种缺血性损伤的一个重要因素是颅内压（ICP）升高，导致脑灌注受损。ICP增加会减少脑血循环量。去除出血可能会导致全身缺血立即逆转。这种肿块病变的突然减少有时会引起继发性“再灌注损伤” 。因此，先前的实验和临床研究表明，硬膜下血肿及其清除被认为是 TBI 的缺血/再灌注 (I/R) 病理生理学 。

TTM 用于 TBI 的历史和未来方向

从历史上看，TTM是在手术前诱导的，以协助导致长时间缺血的手术，包括心脏直视手术和各种器官移植。在其第一个十年内，低温被应用于多种以缺血为特征的紧急情况，如中风、心肌梗塞 和心脏骤停 。正如我们之前提到的，在 TBI 患者中也报道了与 TTM 对神经保护作用的有效性相关的基础和临床研究。2001 年，报道了一项更大规模的多中心低温试验，用于 TBI 中的神经保护（表 2）。在这项随机对照试验中，392 名急性脑损伤患者被随机分配接受常温治疗或表面冷却诱导的低温治疗。与之前的 2 期试验相反，本研究无法证明低温治疗 TBI 的疗效。然而，有微弱的证据表明，入院时最初体温过低并持续低温治疗 24 小时的患者的预后有所改善。然后，同一研究小组试图确认极早期低温治疗对严重脑损伤患者的疗效，国家急性脑损伤研究：低温 II (NABIS:H II)。在此 NABIS:H II 中，从死亡率和发病率数据来看，早期诱导的低温没有效果。另一方面，在将患者分为弥漫性脑损伤患者和手术血肿清除患者的亚群体分析中，早期诱导的低温治疗对后一组患者显着有效。作者得出的结论是，一种解释是弥漫性脑损伤和血肿之间的病理生理学不同。这些结果表明 TTM 的功效，尤其是在接受血肿清除且具有 I/R 病理生理学的局灶性脑损伤中。早期诱导低温治疗的功效也在动物实验性TBI模型中得到证实。考虑到 NABIS:H II 的数据，我们还假设术前早期诱导低温可能有利于减轻 ASDH 大鼠模型中开颅手术和血栓清除所造成的再灌注损伤。我们的数据表明，早期术前诱导的低温可以介导 I/R TBI 再灌注阶段神经元和神经胶质损伤的减少。最近，前川等人。对严重创伤性脑损伤患者进行长期轻度 TH 与严格血流动力学监测和缓慢复温的发烧控制与严重 TBI 患者的多中心随机对照试验 (B-HYPO) 进行了比较（表 2）。患者被分配接受低温治疗（32-34°C）或发烧控制（35.5-37°C）。治疗性低温患者应尽快降温≥72小时，并以<1℃/天的速率复温。两组之间神经功能不良结果或死亡率的可能性没有显着差异。然而，这项研究的一项子分析显示低温的疗效，特别是对于患有局灶性血肿需要疏散的年轻 TBI 患者。总之，大型随机对照试验尚未显示 TTM 在 TBI 治疗中的功效（表 2）。然而，随机对照试验和动物实验研究的亚分析表明，早期术前诱导的低温可能会介导具有 I/R 病理生理学特征的局灶性脑损伤再灌注阶段神经元和胶质细胞损伤的减少。目前，一项国际多中心随机对照试验（HOPES试验）正在进行中。在这次试验中，参与者包括九个日本中心和三个美国中心。本试验的目的是测试低温是否能改善 TBI 后需要撤离的 ASDH 的结果。主要目的是确定在针对 ASDH 进行紧急开颅手术之前快速诱导低温是否会改善 6 个月时格拉斯哥结果量表扩展 (GOSE) 所测量的结果。到 2018 年，将有超过 120 名 ASDH 患者进行登记（ClinicalTrials.gov NCT02064959和 UMIN 000014863）。

I/R脑损伤及低温治疗的机制

尽管进行了大量研究，I/R 损伤本身的确切机制仍不清楚。缺血后的再灌注可引起神经血管损伤，导致血脑屏障（BBB）通透性发生有害变化、脑水肿、脑出血以及细胞凋亡/坏死导致的神经元死亡。这些并发症显然限制了再灌注治疗的益处。I/R 损伤后导致细胞损伤的过程是复杂且多因素的。此时，缺血再灌注损伤的病理学已分为两种不同的机制。一是细胞功能障碍后的细胞死亡，即兴奋性毒性、酸毒性和离子失衡。第一个过程主要出现在缺血阶段。另一种类型的损伤来自自由基的产生，这在再灌注阶段变得尤其严重。这些机制共同构成了一幅复杂的损伤图景（图 1）。在缺血阶段，脑缺血会引发一系列破坏性且通常不可逆转的过程，从而破坏脑细胞和组织。其中一个例子是细胞内向无氧代谢的转化。在缺乏氧化代谢的情况下，三磷酸腺苷 (ATP) 的消耗会导致 Na + /K + ATP 酶泵失效。这会导致细胞膜去极化，导致电压门控钙通道激活和细胞内钙流入。此外，随着无氧代谢的诱导，细胞内和细胞外酸中毒有助于钙内流。细胞内钙的快速增加导致大量兴奋性神经递质谷氨酸的释放，进一步刺激突触后细胞中的钙流入。除了上述之外，钙还会触发磷脂酶、一氧化氮合酶、蛋白酶、核酸内切酶和氧化酶的激活。这些激活的分子很容易破坏其他细胞蛋白和脂质膜，导致坏死。此外，最近的研究表明，N2会产生超氧自由基。-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体介导的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）氧化酶激活。此类事件会放大活性氧（ROS）的产生、线粒体功能障碍和促凋亡蛋白激活。细胞内钙积累本身也会引发线粒体功能障碍和碎片化，从而导致促凋亡蛋白（如半胱天冬酶）的激活。这种缺血组织的再灌注会导致短时间内自由基产生过多。再灌注阶段的实验测量表明，以氧和碳为中心的自由基在再灌注后 5 分钟内达到峰值 ，羟基生成在 15 分钟内达到峰值。这种氧化应激会损害蛋白质、脂质和 DNA，可能导致坏死和细胞凋亡 。氧化剂还调节神经炎症，导致邻近细胞中神经元凋亡水平增加。尽管有大量基础和临床研究使用低温治疗 I/R 脑损伤，但其神经元保护机制仍不清楚。大多数人认为它通过多种不同的途径发挥作用。线粒体自由基的产生可能是一个重要的目标，它为低温治疗提供了可能的机会之窗。支持这一点的是，低温已被证明可以减少自由基的异常产生。低温的另一个潜在机制涉及减少炎症级联反应以及细胞凋亡和坏死的死亡途径。低温还会降低细胞代谢和需氧量，同时保持可接受的 ATP 水平。同样，它可以改善细胞离子处理和细胞 pH 平衡。在图1，我们阐释了 I/R 损伤机制的示意图以及低温治疗可以发挥作用的估计点。

多久诱导 TTM 才能对脑损伤有益？

既往研究表明，动物模型严重缺氧缺血性损伤后2～6小时内必须实现低温。例如，如果在受伤后 90 分钟开始将羊冷却至 34°C 72 小时，则可以提供良好的神经保护作用。如果在 5.5 小时开始，则部分有效；如果在 8.5 小时开始，则无效 。大多数临床试验表明，越早开始亚低温，就越有可能获得有益效果。目前通过使用冷却毯进行表面冷却来诱导低温，通常需要 4 至 8 小时才能达到目标低温（33 至 35 °C）。伯纳德等人。据报道，通过静脉注射冰镇（4°C）晶体溶液可以更快地实现冷却（30 分钟内冷却 2°C）。冷却装置的创新也使得TBI中TTM的快速诱导成为可能。近年来，血管内冷却装置的使用在神经重症监护领域得到广泛应用。该设备现已在日本获得批准，并开始广泛用于神经重症监护患者的 TTM。存在一些比较血管内冷却与表面冷却的报告。德瓦尔德等人。比较了血管内冷却装置和表面冷却装置，得出结论：两种装置达到目标温度的时间和冷却速度相同。维持期间表面温度的变异系数高于血管内冷却组（平均 0.85 % 与 0.35 %，p  < 0.0001）。这种使用冷静脉输液和新型冷却装置可能代表了未来针对严重 TBI 进行准确 TTM 临床试验的逻辑策略。

TTM 的治疗窗口

对于 TBI 中 TTM 的最佳长度，目前还没有明确的证据。最近的一项实验研究表明，持续较低的温度显着减少了缺氧条件下缺氧诱导因子1（HIF-1，一种与缺氧耐受相关的蛋白质）的合成，削弱了对缺氧的适应能力。另一方面，一项临床研究表明，较长时间的低温治疗对 TBI 的神经保护作用有效。江等人进行了一项单中心随机研究，比较长期（5 天）轻度低温与短期（2 天）轻度低温的效果，表明轻度低温可能会改善一系列 215 名严重成人 TBI 患者在降温时的结果维持时间超过 48 小时 。最近，中国计划开展一项多中心随机对照试验（LTH-1 试验），以检验长期亚低温（34-35°C，持续 5 天）治疗严重 TBI 的有效性和安全性。复温率也是影响低温治疗保护作用的一个重要变量。在实验环境中，创伤后低温随后缓慢复温似乎可以在创伤引起的轴突损伤、微血管损伤和功能障碍以及挫伤扩张方面提供最大程度的保护。相比之下，低温后快速复温不仅会逆转与低温干预相关的保护作用，而且在许多情况下还会加剧创伤引起的病理及其功能后果。总之，较长的维护时间和较慢的复温可能对 TBI 有益。另一方面，我们还需要警惕长期低温维持的严重副作用。

术前诱导低温治疗创伤性脑损伤

正如我们上面提到的，最近的临床研究表明，术前早期诱导低温可能对局灶性 TBI 有益。然而，我们仍然找不到术前和术中诱导低温的可行性，特别是对于 TBI。有一些报道在涉及开颅手术的神经外科手术中使用了术中低温（表 3） 。这些研究可以为我们规划未来在 TBI 中使用早期诱导低温的临床试验提供重要的经验教训。具体来说，我们了解到（1）围手术期引起的体温过低是可行且安全的；（2）在确定降温和复温持续时间时应仔细考虑。之前所有的低温研究均未描述围手术期引起的低温引起的严重并发症。值得注意的是，它们的冷却和复温持续时间都相对较短（表 3）。正如一些研究人员指出的那样，必须重点考虑降温速率、低温持续时间、复温速率和静脉输液量。

TBI 中诱导常温和避免高热：有效吗？

临床研究证明诱导常温的疗效远低于诱导低温。匹兹堡小组的一项研究表明，与对照组相比，诱导常温（使用血管内冷却导管预防发烧）可有效降低颅内高压。最近，Suehiro 等人报道了日本对创伤性脑损伤患者的脑温度管理（TH、强化常温和无温度管理）的调查。本次调查共分析了 1091 名患者。与强化常温组 (26.9%) 和无温度管理 (20.7%) 相比，TH 组 (52.4%) 的良好结果显着更高。该数据表明，与无温度管理相比，TTM 对于 TBI 管理显着有效。其他几项研究表明，体温过高与 ICU 住院时间的增加、出院时格拉斯哥昏迷量表评分的降低以及初次损伤后 6 个月时神经功能的降低有统计学意义相关。总之，适当的 TTM 体温调节（TH 和强化常温）对于 TBI 非常重要。事实上，这些数据导致了对神经重症监护病房环境温度的多项建议和严格控制。

TTM 控制 TBI 中的颅内高压

ICP 升高和颅内高压是严重 TBI 患者死亡率的重要预测因素。对升高的ICP进行积极治疗已被证明可以降低死亡率并改善预后。TTM 也是控制 TBI 颅内压的一种有前景的治疗策略。为了阐明TTM治疗颅内高压的效果，最新的临床试验（EUROTHERM 3235）目前正在进行中（表 2）。在本试验中，难治性颅内高压（ICP > 20 mmHg）患者被分配为 TH 组或对照组（不进行任何 TTM 的标准治疗）。比较两个治疗组在受伤后第 28 天或出院时的死亡率。本研究的样本量估计为 600 名患者。最近，该试验的初步数据显示了TTM在控制颅内高压方面的功效。TTM 可能有潜力作为控制严重 TBI 患者 ICP 的治疗选择。这项大型随机对照试验的最终结果正在等待。

结论

在这篇综述中，我们首先解释了 TBI 病理生理学的分类。然后，我们提到了轻度治疗性低温的可能性，重点是治疗 I/R 相关的 TBI 和颅内高压。考虑到之前的随机对照试验，目前包括 HOPES、EUROTHERM3235 和 LTH-1 试验在内的多项多中心临床试验正在进行中。总之，TTM 仍然是 TBI 神经保护治疗的核心。这些疗法有望减轻 TBI 中的缺血和再灌注病理生理学并降低颅内压。正在等待这些正在进行的临床随机对照试验的进一步结果。

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