腹膜透析标准化临床结局的研究进展
腹膜透析标准化临床结局的研究进展
腹膜透析（peritoneal dialysis，PD）是终末期肾病（end-stage kidney disease，ESKD）的肾脏替代治疗方式。美国肾脏病数据系统（US renal data system，USRDS）2022年发布的最新研究数据显示ESKD患者中行PD治疗的比例达12.7%，较2019年（11.5%）增加了1.2%。相比血液透析（hemodialysis，HD），PD具有独特的优势，如居家治疗、操作简单、成本较低、较好地保护残余肾功能以及患者具有较好的生活质量和早期生存率等。近年来，PD患者的预后得到明显改善，但长期生存率仍然较低。相关数据表明PD患者10年的生存率仅为11.3%。PD患者在临床症状、并发症、技术失败、死亡率及生活质量改善等方面仍面临各种挑战。虽然大量研究在不断探索改善PD患者的预后，但改善重要结局的干预措施证据仍然有限，主要原因是采用未经验证的替代终点和结局的高度异质性，其中很多未考虑患者报告的结局。PD临床结局报道的异质性影响其临床研究证据的影响力、国家和地区之间PD质量的比较。近年来，各国专家不断地致力于改善PD患者预后并制定标准化PD临床结局。本文就PD结局报告异质性、标准化临床结局分类及核心结局现状等方面进行综述。
一、PD临床结局的异质性
截至2022年12月底，中国国家肾脏数据系统（Chinese National Renal Data System，CNRDS，网址http：//www.cnrds.net/TxLogin）最新数据显示，中国大陆地区透析总人数突破100万，其中在透PD患者1 556 645人。然而，不同国家和地区ESKD患者PD使用率差异巨大，如日本接受PD治疗的患者比例低于4%，美国为12.7%，泰国为28%，而在实行“PD优先”政策35年的中国香港地区超过70%。这种异质性也表现在PD结局方面。一项纳入120项随机对照试验的研究发现，所有报道的PD结局有80个，其中39个（49%）为替代结局，23个（29%）为患者报告结局，18个（22%）为临床结局。最常报道的结局是PD相关感染（49%）、透析溶质清除（42%）、残余肾功能（38%）、蛋白质代谢（37%）和炎症标志物变化/氧化应激（35%）。Lambie等利用PD结果和实践模式研究（Peritoneal Dialysis Outcomes and Practice Patterns Study，PDOPPS）的数据评估2014—2017年全球218个PD中心的PD治疗时间，结果显示总体PD治疗时间的中位数为2.3年，但各国之间差异较大，日本最长（3.2年），英国最短（1.7年），而我国CNRDS最新数据显示中国大陆地区PD患者平均透析龄为4年（53.5个月），PD治疗时间超过5年的患者比例达35.1%。PD相关感染是临床研究中最常报告的结局事件，但其评估和报告方式各异，共有383种感染评估方法，最常用的指标是腹膜炎发作的总次数。国际腹膜透析协会（International Society for Peritoneal Dialysis，ISPD）指南建议将腹膜炎发生率以标准化的方式进行报告，即次/患者年，然而仅有10%的研究使用了此标准。此外一项系统综述发现在59个透析登记的国家中，只有33个高收入或中等收入国家监测腹膜炎发生率。
PD结局异质性产生的原因可能是结局定义、监测和报告方法不同，患者人口学、中心实践模式和医疗保险支付系统的不一致以及文化和PD资源分配的差异等。临床实验报告结果的不同限制了临床实验干预措施有效性的比较及研究结果的影响力，而且多数情况下未考虑患者报告的结局。这些均提示实行PD标准化临床结局、采用相关指南的推荐方法对于改善PD结局的必要性。
二、PD标准化临床结局及其分类
基于全球PD流行病学状况，PD标准化临床结局分为4类：（1）临床结局：包括感染、死亡率、心血管疾病（cardiovascular disease，CVD）、技术生存、住院、包裹性腹膜硬化症、机械性并发症及认知功能。（2）患者报告结局：包括生活参与、PD相关疼痛、胃肠道症状、疲倦、抑郁、焦虑、抽搐、瘙痒、不宁腿综合征、性功能及睡眠质量。（3）替代结局：包括残余肾功能、液体容量状况、血压、慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）-矿物质和骨代谢异常、贫血及炎症指标，具有预测风险和治疗意义。（4）其他结局：社会经济因素，如对家人、照护者和朋友的影响以及经济负担。其中临床结局和患者报告结局是主要结局。
鉴于上述PD结局分类，一项以共识为基础的国际德尔菲调查研究通过问卷调查了患者、照护者和医护团队关注的PD结局及重要性等级排序，患者、照护者以及医护团队就PD重要结局达成共识，以期建立所有利益相关者的核心结局集，从而提高有关治疗决策中实验证据的可用性和采纳性。核心结局集被定义为在特定的临床人群中所有实验均监测和报告的最小结局集。2019年肾病-腹膜透析标准化结局（Standardized Outcomes In Nephrology Peritoneal Dialysis，SONG-PD）倡议根据其对利益相关者的重要性等级确定PD结局的层级及报告的优先顺序（ 表1 ）：核心层为最重要核心结局，应在所有研究中进行报告；中间层和外层对部分或一些群体重要，在部分研究中报告。其中核心结局包括PD相关感染、CVD、死亡率、技术失败及生活参与。核心结局的确立对提高PD临床实验结果的一致性和相关性具有重要价值。该倡议不仅对改善临床研究有应用价值，对临床实践中应监测和报道的临床和患者报告结局也有明确的意义。
三、PD核心结局的现状
1. PD相关感染：PD相关感染被确定为PD最重要的核心结局，其中腹膜炎是最常见的感染类型，也是PD患者最常见的并发症。近年来，随着PD技术的进步和PD中心管理能力的提高，PD相关腹膜炎的发生率逐年下降。一项系统综述回顾了规范透析监测的33个国家的数据，结果显示平均腹膜炎发病率从1992年的0.600次/患者年下降到2019年的0.303次/患者年。但各地区存在较大差异，亚太地区PD相关腹膜炎发病率最高，其次为欧洲、中东和非洲，美洲发病率最低。PDOPPS对7个国家209个PD中心的研究发现，各国报告的腹膜炎发生率差异较大，如美国为0.26次/患者年，而泰国为0.40次/患者年。低腹膜炎发生率与使用自动化PD、置管前预防使用抗生素、较长时间的PD培训及较大的中心规模等有关。此外，革兰阳性菌腹膜炎仍是最主要的腹膜炎类型。本中心的研究发现PD患者腹膜炎发生率为0.16次/患者年。革兰阳性菌感染率持续降低，但大肠杆菌腹膜炎发生率持续升高且耐药性增加，预后不良。2022年ISPD指南建议总腹膜炎发生率不超过0.40次/患者年。PD相关腹膜炎结局包括临床治愈、复发、再发、拔出导管和死亡等。SONG-PD研究提出PD相关腹膜炎核心结局指标的制定应基于症状标准和实验室标准，应参照ISPD对PD相关腹膜炎的定义标准执行。出口处及导管感染是PD相关腹膜炎及其后技术失败的重要原因，应该进行监测和报告。
2. CVD：CVD是透析患者最重要的死亡原因，无论采取何种透析方式，老年人更容易发生CVD。相关研究表明，透析患者CVD死亡风险是普通人群的10～20倍。USRDS最新数据显示，2020年，75.8%的HD患者、65.4%的PD患者存在CVD，最常见的是心力衰竭和冠心病。据报道，美国51.4%的PD患者死亡归因于CVD。本中心PD患者CVD死亡比例为53.7%。经典的CVD结局包括冠心病、中风、心力衰竭、外周动脉疾病、腹主动脉瘤和静脉血栓。PD相关CVD危险因素可分为传统的、CKD相关的和PD特有的危险因素三大类。其中传统的危险因素包括高血压、血脂异常、糖尿病等；CKD相关危险因素包括炎症、内皮功能障碍、血管钙化等；PD特有的危险因素包括透析液中晚期糖基化终产物聚积、残余肾功能降低及容量超负荷。本中心的研究发现在接受PD治疗的男性患者中血清尿酸升高是其全因死亡和CVD死亡的独立危险因素。目前关于CVD结局的报告存在很大差异，在全球77个国家肾衰竭登记系统中对一种疾病有多种不同的定义，如冠状动脉疾病被记录为冠心病、缺血性心脏病、心肌梗死和心绞痛。尽管PD患者存在多种CVD的危险因素，目前尚缺乏有效的干预措施能持续或可靠地降低PD患者的CVD负担。我们的研究发现1年观察期间生物电阻抗导向的液体管理较常规管理可获得更有效的液体平衡，但CVD死亡无显著差异。目前全球尚未针对PD患者CVD事件设定统一标准，CVD定义异质性导致CVD负担的比较面临重大的挑战。因此需设定CVD事件的标准对CVD结局进行定义和监测，统一各研究的数据信息，推动PD患者CVD的管理，改善其临床结局。
3. 死亡率：近年来PD患者的死亡率逐渐下降，并且生存率改善速度高于HD患者。USRDS最新数据显示PD患者校正后的死亡率（根据年龄、性别、种族、ESRD的病因校正）在2010—2019年从152.3/千人年下降至129.8/千人年，下降约15%。然而在2019—2020年PD和HD患者调整后的死亡率均增加，但PD患者的死亡率始终低于HD患者，且绝对增长幅度较小，PD患者为26.0/千人年，HD患者为27.4/千人年。PD患者的主要死亡原因是CVD（51.4%），其次是中止透析（17.8%）、败血症（9.6%）和其他原因，如癌症、胃肠道或呼吸系统疾病（13.3%）。本中心的研究发现，近年来PD患者5年生存率显著改善，从2006—2010年队列的64%增加至2011—2015年队列的74%。此外，我国不同地区的PD中心患者生存率也存在差异，处于经济发达地区PD患者的生存率优于欧美等发达国家。
高龄、CVD、糖尿病、液体超负荷、残余肾功能丧失、营养不良、高碱性磷酸酶、高尿酸血症、CKD-矿物质和骨代谢异常、脂代谢异常、腹膜炎等与PD患者全因死亡和CVD死亡风险呈正相关。同时研究表明PD患者的生理功能状态可以预测死亡风险，如是否可正常行走或需要辅助等。PD患者具有较好的早期生存率，尤其是开始PD的前2年，主要归因于PD能更好地保护残余肾功能。但需注意脆弱、合并症负担重的患者多选择中心HD，可能造成患者的选择偏倚。
4. PD技术失败：PD技术失败的定义和衡量标准也存在明显的异质性。其定义涉及转HD的持续时间、是否死亡。其中影响技术失败报告差异的关键因素是转HD的持续时间。根据一项澳大利亚-新西兰透析和移植注册（Australia and New Zealand Dialysis and Transplant Registry，ANZDATA）研究分析，当最低HD持续时间定义为30 d，患者1年后恢复PD的比例为24%，而定义为180 d时比例为3%。世界各地报告的PD 3年技术生存率为29%～91%不等。目前技术失败被统一定义为转为HD>30 d或死亡的复合终点。死亡是中止PD的主要原因，而感染、透析不充分、导管功能障碍和社会问题是转入HD的主要原因。研究表明感染约占PD技术失败的1/3，在部分国家，如英国和泰国，这一数字超过1/2。本中心发现PD开始后第1年内技术失败的发生率为7.5%，因死亡而导致的技术失败率为4.7%，因转HD而导致的技术失败率为2.8%。PD患者技术失败的相关危险因素分为患者相关、治疗相关、中心相关，其中患者相关危险因素包括年龄、性别、体重指数、基础营养状况、受教育水平、收入及糖尿病和其他合并症等；治疗相关的危险因素包括腹膜炎/PD相关感染、残余肾功能、既往HD治疗史、既往肾移植史、PD方式、超滤降低及导管功能紊乱/移位等；中心相关危险因素包括中心规模、PD经验、中心位置、及时转诊及绿色通道。多个研究报道，更大规模中心的PD患者腹膜炎发生率和停止PD的风险较低，中心的经验和实践模式直接影响技术失败。因此，加强PD中心建设、积累PD管理经验，有助于降低PD技术失败风险。
5. 生活参与：在各类PD结局中，患者报告的结局经常被忽视。SONG-PD研究的各参与者一致认为生活参与是十分重要且意义重大的结局，应在PD所有研究中报告。2020年ISPD指南提出以患者为中心，建议将生活质量管理作为高质量PD处方的重要内容，维持患者的生活质量和幸福感，最大限度地减少治疗负担。生活参与具有主观性，不同的人有不同的理解，为了达到更好的适用性和结局标准化，应考虑文化差异。一项系统综述确定了42种评估生活参与的衡量标准，其中36%专门评估生活参与，64%评估更广泛的内容，这表明衡量标准的特点、内容和效度各不相同。PD患者生活参与能力与生活质量相关。透析预后与实践模式研究（Dialysis Outcomes and Practice Patterns Study，DOPPS）的一项纳入6个国家的7 771例PD和HD患者的观察性研究显示，PD和HD患者的生活质量均下降，但在1年内几乎无变化。不同国家患者的生活质量和肾脏疾病负担存在差异。不能完成基本日常生活的患者生活质量较低且肾脏疾病负担较高，接受HD或PD治疗患者的精神健康和抑郁程度相似，但PD患者的肾脏疾病负担较低。此外功能状态与患者报告较差的结局密切相关。一项全国多中心随机对照研究比较家庭PD和中心HD对患者生活质量的影响，结果显示PD组肾脏疾病负担不劣于HD组，但其疾病症状、疼痛和睡眠改善较好且短期生存优势超过HD组。该研究是目前关于ESKD患者生活质量的全球最大样本量的随机对照研究，其目的在于提高医护团队及患者对生活质量重要性的认知。
值得注意的是，除了以上核心结局，PD其他结局如贫血、高血压、容量超负荷、矿物质和骨代谢异常、不宁腿综合征、抑郁、焦虑、包裹性腹膜硬化症、经济负担等在多个方面影响PD患者的生活质量及预后，同样需要重视其研究和报告。
四、总结及展望
《药物和医疗器械临床试验300问及案例分析》第2版