万古霉素治疗药物监测与个体化给药研究进展
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万古霉素治疗药物监测与个体化给药研究进展
万古霉素被广泛应用于治疗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（methicillin resistant staphylococcus aureus，MRSA）和其他革兰阳性菌感染，但因治疗窗窄、药物代谢动力学（PK）个体差异大、肾毒性大等特点，有必要进行治疗药物监测（therapeutic drug monitoring，TDM）及个体化给药。对特殊人群患者进行治疗药物监测可为患者制定个体化的给药方案，提高抗感染治疗的疗效与安全性，延缓耐药发生。
1 万古霉素的TDM
万古霉素是糖肽类抗菌药物，它主要对多种革兰阳性球菌有较强的抗菌效果，其不良反应主要有耳毒性、肾毒性、皮疹、血栓性静脉炎等。因此，TDM对提高万古霉素治疗疗效和降低不良反应非常重要。
《中国万古霉素治疗药物监测指南（2020更新版）》指出，在特殊人群中进行TDM监测是必要的[1],见表1。有研究者对万古霉素TDM在肾脏内科的临床应用进行了分析，发现与非TDM监测组相比，TDM监测组的肌酐清除率较高，表明TDM监测可以降低肾毒性的发生率[2]。Guo等[3]对重症监护病房患者进行了TDM研究，发现24 h血药浓度-时间曲线下面积（AUC）= 500 mg·h-1·L-1的剂量可获得最佳治疗效果。另有研究者发现与非TDM剂量调节法相比，TDM剂量调节法达到目标谷浓度的比例更高，同时可显著提高万古霉素的安全性及有效性[4,5]。
万古霉素的TDM有基于谷浓度和基于AUC两种TOM。传统方法是仅采用监测谷浓度来进行万古霉素的TDM[6]，此方法提供了合理的预测疗效结果的能力，占用资源较少。国内外的研究统计分析均证明TDM的最佳监测参数是谷浓度，目标值应在15～20 mg/L，这样可使AUC/最小抑菌浓度（MIC）达到400 mg·h-1·L-1，提高治疗效果，防止肾毒性的发生[7,8]。
《万古霉素治疗严重耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染的治疗监测共识指南》[9]发布后，不再推荐监测万古霉素谷浓度，监测指标改为监测AUC，根据《万古霉素TDM实践指南》建议AUC/MIC应在400～650 mg·h-1·L-1，在此范围内药物能起到较好的临床疗效[1,10]，然而到目前为止，万古霉素基于AUC/MIC的TDM在国内医疗机构中还未普遍应用，由于监测谷浓度可行性较高，因此临床上仍采用监测谷浓度来指导用药。其中，成人患者10～15 mg/L，儿童患者/新生儿患者5～15 mg/L，严重MRSA感染的成人患者10～20 mg/L。
万古霉素肾毒性风险已被证实随着药物剂量的增加而增加，无论是何种监测，为了减少肾毒性，都有必要对使用万古霉素的患者进行TDM及肾功能监测。肾毒性与治疗疗效之间的衡量仍然是要解决的问题。因此需要更准确地调节药物剂量，实现个体化TDM。
2 个体化给药
万古霉素在不同的人群中PK个体差异大，在临床使用中，为了充分发挥疗效，减少不良反应的发生，基于TDM技术手段实行万古霉素个体化给药是十分有必要的。
2.1 初始给药环节
传统万古霉素初始给药方案很大程度上结合患者特征（如年龄、体质量和肾功能）确定的，可能会导致剂量不准确，从而引起毒性或耐药性。而根据群体药物代谢动力学（population pharmacokinetics，PPK）来确定万古霉素的初始剂量，可以使给药方案更加合理。
目前，已报道了以新生儿、儿童、老年人、重症患者、肿瘤患者等特殊患者为对象的PPK模型研究[11]，对于万古霉素在特殊人群中的剂量优化及个体化给药见表2。郭晴等[12]通过回顾性研究建立了新生儿万古霉素PPK模型并进行了精度验证预测，结果表明新建模型具有较好的预测能力。另有研究表明，与《万古霉素治疗药物监测指南（2020）》建议的给予重症患者25～30 mg/kg负荷剂量相比较，根据PPK公式给予危重患者负荷剂量能明显增加治疗初期24 h内的AUC/MIC达标值[13]，这为危重患者的治疗提供了新的治疗思路。刘柳与李园园[14]研究发现，通过构建万古霉素PPK模型的个体化给药方法，可使万古霉素谷浓度达标率更高，减少万古霉素调整次数及给药时间，在减少重症监护病房（ICU）住院时间的同时也可减少病死率。
经验给予初始剂量可能会导致万古霉素监测和实际结果之间关系变得复杂，在进行任何万古霉素监测实践之前，应该先优化经验用药剂量。根据最新的万古霉素药物监测指南，必须确保经验给药方法得到优化，然后再试图修改监测实践。
2.2 剂量调整环节
目前，临床医生往往根据经验结合TDM结果调整药物剂量，未能充分考虑和结合患者的生理、病理特征及联合用药等情况对药物疗效的影响，不能真正实现给药的个体化[15]。若要进一步制定个体化给药方案，则需要估计可靠的个体PK/药效学（PD）参数，并基于PK/PD原理，制定给药方案。目前公认的可较为准确地预测个体的PK参数，从而制定合理给药方案的方法是最大后验贝叶斯法（maximum a posteriori-Bayesian，MAPB法）[16,17,18]。
贝叶斯软件的使用需要一个合适的PPK模型，因此选择合适模型变得十分重要。Heus等[19]采用贝叶斯软件与PPK结合的方式，为接受万古霉素持续输注治疗的非ICU患者群体确定了合适的PPK模型。Goti模型证明了群体PK模型的临床适用性，它仅使用最近的浓度，就可准确预测危重和非危重患者的万古霉素药物暴露量[20]。而Roberts和Llopis-Salvia模型在非重症患者群体中的预测性能较差，从而限制了它们在指导不同成人患者群体中万古霉素剂量决策的临床效用[21]。
美国医学中心通过前瞻性研究证实了基于MAPB法制定万古霉素给药方案的优势：可缩短患者治疗时间，减少TDM次数，显著降低肾毒性的发生率[22]。国内学者通过MAPB法对肾功能不全患者的万古霉素用药方案进行干预，考察MAPB法对目标浓度达标率、肾毒性发生率的影响，并进行了经济学评价[23]，结果显示贝叶斯干预组患者谷浓度达标率更高，且肾毒性的发生率及肾毒性相关治疗费用显著降低。另有研究开展了回顾—前瞻性双向队列研究，结果表明，PPK联合贝叶斯预测调整剂量法可显著提高血药浓度达标率和AUC/MIC>400 mg·h-1·L-1达标率[24]。何娜等[25]表明，在构建PPK模型和测得谷浓度的基础上使用贝叶斯反馈法，能够更加精确地对个体化的PK参数进行预测，进而给出合理的剂量调整方案。
明确患者用药剂量已成为疾病治疗和预后恢复的关键，目前，模型引导的精准用药已逐渐被应用于特殊人群中，实现精准调整剂量，以期达到最佳的疗效和最小的毒副作用。
3 人工智能与PPK的结合
机器学习是人工智能（artificial intelligence，AI）的一种实现方式，是一门从数据中学习的学科[26]。目前在药物研发方面的发展已经趋向于成熟，在个体化用药和治疗药物监测方面还正处于发展阶段[27,28]。
3.1 临床决策支持系统（CDSS）
临床决策系统的构建需要基于一定的模型基础，常用的模型有PPK模型、PK/PD模型、PPK/PD模型、生理PK模型以及AI等，其中最常用、最成熟的模型是PPK/PD模型。
目前，可公开获取的CDSS共有29个，由于存在种族、疾病、环境等方面的因素，国外开发的CDSS可能不适用中国患者。国内常应用的系统有Smart Dose、JPKD、Pharm VAN个体化给药系统等。研究表明，后两者因对万古霉素稳态药物浓度预测性不强，不适用于重症患者[29]。Smart Dose系统是基于PPK结合贝叶斯估算的，可实现普通成年人（含老年人）、新生儿、儿童、神经外科患者4种人群万古霉素稳态血药谷浓度的准确预测[30]，研究证明该系统对男性患者、老年患者的预测能力更强，在临床实践应用中更具有灵活性和可操作性[31]。
此外，还有其他的相关软件，如JPKD系统是基于贝叶斯和PPK方法进行设计的，无人群选择功能，JPKD Vancomycin软件对肾功能受损患者的万古霉素谷浓度具有较好的预测能力[32]。郭仙忠等[33]研发了基于成人和老年PPK模型的万古霉素给药软件，该软件能较好地辅助临床万古霉素的个体化用药。
有研究通过回顾性研究对比不同万古霉素个体化给药工具的临床适用性，结果表明，现在已经有多个万古霉素个体化给药工具在临床可及，其中Best Dose、Pharmado和Next dose预测准确度较高，且对成人患者血药浓度的预测更佳，临床适用性更广泛[34]。虽然已开发了不少CDSS，但在应用时仍存在一定的限制，大部分系统并未与医疗机构信息系统对接[35]。另外对于急性肝肾功能损伤、血流动力学不稳定的患者，MAPB法的预测能力不佳[10]。这需要不断完善软件，同时促进软件系统在个性化给药中的普及与应用。现有的个体化给药辅助决策系统各有特点，临床工作者应根据需求，选择适合的系统。
3.2 机器学习与PPK的结合
相比于传统的基于PPK的方法，机器学习算法在处理高维数据方面有强大的优势，由于个体患者之间剂量要求有巨大差异性，而机器学习方法能够处理大量患者数据，并将其转化为有用的临床建议。
近年来，机器学习方法被用于治疗药物监测，Imai等[36]使用了机器学习和决策树分析法构建了万古霉素初始剂量预测的最佳算法，基于接受万古霉素治疗患者的数据集，建立了万古霉素初始剂量的列线图，结果表明决策树算法具有临床的潜力。Tetsuo开发了一种新的机器学习方法来预测个体化的万古霉素初始给药方案，该模型将有助于万古霉素初始剂量的决策，从而有助于血药浓度早期达到治疗范围[37]。Lee等[38]开发并评估了一种使用机器学习选择TDM PK模型的新方法，该模型应用于万古霉素的TDM，提高了TDM性能，确保了万古霉素的安全给药。
Huang等[39]采用集成算法对儿科患者万古霉素的谷浓度进行预测，并以万古霉素谷浓度为目标变量，对8种不同算法的预测性能进行了比较，最终选择R2值较高的5种算法构建集成模型。同时该团队采用机器学习方法[40]，整合高维数据，建立维持剂量的预测模型。结果表明，机器学习模型在模型拟合方面效果更好，预测精度更高。Wang等[41]开发并验证了一种使用机器学习来指导剂量决策的方法，结果表明，新的人工智能辅助剂量滴定方法有可能改进传统方法。随着机器学习方法的发展，未来集成模型的价值将在临床实践中得到证明。这有助于经验缺乏医生作出临床决策，对万古霉素等高风险药物给出相对安全的剂量建议具有重要意义。
机器学习算法虽然在处理数据方面具有明显优势，但仍存在着一定的缺陷[42]。一方面需要用到大量的数据来对模型进行优化和验证，所以在模型的精准度上还需要进一步提升。另一方面医务人员需要具备计算机方面的知识储备和相应的运用水平。
综上所述，万古霉素是治疗MRSA等革兰阳性菌的首选药物，但因其不良反应严重，PK个体差异大，因此个体化给药成为临床用药的重点。目前，国内已有指南指导万古霉素个体化用药，在临床用药中，将治疗药物监测、PD、PK等专业理论知识与机器学习、软件利用等结合起来可为患者制定量体裁衣式个体化的治疗方案。在未来，AI指导个体化给药将会得到更大程度的发展与应用，将进一步提高患者个体的药物治疗效果和整体治疗水平。
引用: 孙金成, 戴立波, 杨宏昕. 万古霉素治疗药物监测与个体化给药研究进展 [J] . 中国药物与临床, 2024, 24(10) : 676-680.