中国药物性肝损伤基层诊疗与管理指南 2024
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第一部分 可导致肝损伤的药物和信息
推荐意见：
处方时可通过LiverTox（
www.livertox.org ）和Hepatox（www.hepatox.org ）网络平台了解可导致肝损伤的药物信息。（4，B）加强中药、保健品和膳食补充剂所致肝损伤的科学宣教，避免不合理使用和民众自行采集、购买和服用中药，尤其是非药食同源的中药。（4，C）
1.可导致肝损伤的药物有哪些？
可导致肝损伤的药物有1 000种以上，LiverTox（ www.livertox.org）和Hepatox（ www.hepatox.org）网站有详细记载 ［ 5 , 6 ］ 。基层医疗机构中广泛应用的一些药物，如抗感染药物（含抗结核药）、非甾体类抗炎药、中枢神经系统药物和心血管系统药物（如降脂药等），是导致肝损伤的主要病因 ［ 7 , 8 , 9 , 10 , 11 , 12 ］ ；近年广泛应用的靶向和免疫治疗等新型抗肿瘤药也可导致肝损伤 ［ 11 ］ 。因此，基层医务人员在面对使用上述药物的患者时，应提醒其注意监测其肝损伤情况。
2.中药、保健品和膳食补充剂会引起肝损伤吗？
中药、保健品和膳食补充剂可导致肝损伤，其导致肝毒性的原因复杂。目前报道引起肝损伤的常见中药有何首乌、雷公藤、淫羊藿、补骨脂、千里光、黄药子、菊三七等及其汤药或成药，见 附录2 ［ 3 ， 10 ， 12 , 13 ］ 。需要特别注意的是，一些特定的中药可以导致特殊表型的急性DILI，如土三七可导致肝脏血管损伤引起肝窦阻塞综合征；另外，有含绿茶提取物、藤黄果等成分或酵素成分的保健品和膳食补充剂造成肝损伤的报道 ［ 14 , 15 , 16 ］ 。基层医务人员应避免不合理用药，并加强科学宣教，避免民众自行采集、购买、服用中草药。
第二部分 DILI的风险因素
3.DILI的风险因素有哪些？
已知的风险因素可归纳为药物和患者个体相关两大类，见 图1 。目前尚无充分的证据表明已报道的风险因素可增加所有药物导致肝损伤的风险。然而，一些风险因素可能会增加某些特定药物的肝损伤风险，遗传易感性可能是重要的决定因素 ［ 17 , 18 ］ 。基层医疗机构中，老年和多病共存患者较多，多药联合治疗的现象普遍，应特别注意药物相互作用、多风险因素叠加导致的肝损伤风险 ［ 19 , 20 , 21 , 22 , 23 ］
第三部分 DILI的临床分型和临床表型
推荐意见：
临床医生应计算R值明确疑似急性DILI患者的临床分型。以疑似DILI事件的首次异常肝脏生物化学检查结果计算，R值=［丙氨酸转氨酶（ALT）实测值/ALT的正常值上限（upper limit of normal，ULN）］/［碱性磷酸酶（ALP）实测值/ALP的ULN］。（2，C）
4.DILI如何进行分型？
实践中常用的急性DILI分型是基于肝脏生物化学异常模式，通过计算R值，急性DILI可分为：（1）肝细胞损伤型：R≥5；（2）胆汁淤积型：R≤2；（3）混合型：2<R<5。R值通常以急性DILI事件首次可获得的异常肝脏生物化学检查结果计算。R值=（ALT实测值/ALT的ULN）/ALP实测值/（ALP的ULN）。
对于疑似急性DILI患者，临床医生可通过计算R值快速判断患者的急性DILI是以ALT或天冬氨酸转氨酶（AST）显著升高为主要表现的肝细胞损伤型，还是以ALP显著升高为主要表现的胆汁淤积型，抑或是ALT或AST和ALP均显著升高的混合型。这对临床医生在建立DILI诊断时更有效地做出鉴别诊断，尽快排除可表现为相同表型的其他病因，具有框架性的指导意义。3种类型急性DILI的比较见 表2
此外，根据发病机制DILI可分为固有型、特异质型和间接型 ［ 24 ］ 。尽管多数药物以某一特定机制导致肝损伤，但有的药物可通过不同机制对不同个体造成损伤，如他汀类药物可通过固有型、特异质型和间接型的不同机制导致肝损伤。三者的定义见 附录1 ，临床特点、典型药物等可参见《中国药物性肝损伤诊治指南（2023年版）》 ［ 3 ］ 。
5.DILI的临床表型包括哪些？
DILI的临床表型复杂，包括急性、亚急性、慢性肝损伤类型 ［ 7 ， 9 , 10 ， 25 , 26 , 27 , 28 ］ ，还包括一些特殊的临床表型 ［ 29 , 30 ］ 。见 表3
第四部分 DILI的临床表现
6.DILI有特异性的临床表现吗？
DILI的临床表现无特异性，与其他各种急、慢性肝病类似。部分患者可伴或不伴不同程度的乏力、食欲减退、厌油、肝区胀痛及上腹不适等非特异性消化道症状。
急性起病的肝细胞损伤型患者，轻者可无任何症状；重者则可出现黄疸，如全身皮肤和巩膜黄染、尿色加深等表现。胆汁淤积明显者可出现黄疸、大便颜色变浅和瘙痒等表现。
进展为急性或亚急性肝衰竭者则可出现黄疸、凝血功能障碍、腹水、肝性脑病等相关症状。
特殊表型患者，可呈现不同的临床表现，如伴嗜酸粒细胞增多和系统症状的药物反应患者可出现发热、皮疹等肝外症状 ［ 31 ］ 。
第五部分 DILI的监测、诊断和鉴别诊断的常用检查
推荐意见：
用药前和服药期间的常规监测中，至少应检查ALT、AST、ALP、γ-谷氨酰转移酶（GGT）、总胆红素（TBil）、直接胆红素（DBil）、白蛋白，必要时应加测凝血酶原时间或国际标准化比值（INR）。（3，B）
7.DILI监测、诊断和鉴别诊断的常用实验室、影像学和组织学检查有哪些？
完整的肝脏生物化学检查是治疗前评估和定期监测的重要措施，常用的肝脏生物化学检查指标及可能的临床意义见 附录3 。用于DILI诊断的常用实验室、影像学和组织学检查见 表4 。超声、X线、计算机断层摄影术（CT）或磁共振成像（MRI）是包括DILI在内各种肝脏疾病诊断或鉴别诊断的常用影像学检查手段，所有疑似DILI患者应行腹部超声常规检查进行初步排查，其他影像学检查应视患者的具体情况而定
DILI缺乏特征性组织学改变，通常情况下，无法仅依靠组织病理学独立做出诊断，病理学提示的损伤类型和严重程度需紧密结合临床表现、用药史和实验室检查等作出诊断。肝活组织检查可提供肝损伤组织学类型、范围及严重程度等信息，在鉴别诊断时具有重要价值 ［ 32 , 33 , 34 ］ 。
第六部分 DILI的筛查和疑似患者发现
推荐意见：
应主动筛查和监测下列患者（5，B）：
1. 应用已知具有肝毒性风险药物的患者；
2. 存在已知风险因素而又需使用特定药物者；
3. 多药联合或合并治疗患者；
4. 老年患者；
5. 曾发生过免疫介导的DILI患者；
6. 伴有基础肝病的患者。
下述情况应怀疑DILI的可能（5，B）：
1. 用药后出现肝酶显著升高或出现非特异性肝病相关症状者；
2. 基线肝酶异常者，用药后出现肝酶较可获得的基线平均水平升高超过1倍；
3. 不明原因肝损伤或肝病。药物应用史不明确者应详细追问是否存在可疑药物、保健品、膳食补充剂或化学毒物暴露史。
8.需要对哪些患者加强监测和筛查，以及早发现疑似DILI患者？
应对下列患者加强监测和筛查：
（6）伴有基础肝病（如乙型病毒性肝炎、脂肪性肝病、酒精性肝病、肝硬化等）的患者。
9.什么情况应怀疑DILI的可能性？
用药后的监测中如出现ALT、AST、ALP、GGT、TBil等肝酶1项或多项指标水平显著升高，或出现非特异性肝病相关症状者，排除肝损伤的其他常见病因后，应怀疑DILI的可能性。疑似DILI患者的及时发现流程见 图2
需注意的是，临床上的部分DILI患者可能并无非特异性肝病相关症状，只是在常规监测中发现肝酶水平升高，因此，基层医务人员不应仅根据患者是否出现相应症状来识别疑似的DILI患者，应同时结合监测中的肝酶水平是否显著升高来早期识别疑似患者。
第七部分 疑似DILI患者的病史采集
推荐意见：
疑似DILI患者，需采集的病史信息应至少足以评估：
1.可疑药物的使用是否和疑似DILI事件存在明确、合理的时效关系；
2.可疑药物和/或同类药物的既往应用史及反应；
3.是否存在和疑似DILI事件有明确、合理时效关系的其他合并用药；
4.是否能排除肝损伤其他病因；
5.停用可疑药物后的反应等。（4，B）
10.为建立正确的诊断，疑似DILI患者至少需采集哪些病史信息？
DILI事件通常发生于使用了某一特定可疑药物的6个月内，但也有例外。明确可疑药物的使用与肝损伤事件存在明确、合理的时效关系，仅是建立DILI诊断的第一步，尚需综合其他信息才能明确肝损伤的真正病因，如需评估或排除合并肝胆系疾病（急性病毒性肝炎、伴随的基础肝病、胆道疾病等）和其他全身性疾病造成肝损伤，以及其他合并用药造成肝损伤等的可能性；需了解可疑药物和/或同类药物的既往应用史及反应；需了解停用可疑药物后的反应等。鉴于患者通常不会主动告知，临床医生应对疑似DILI患者仔细了解、询问与DILI事件可能存在时效关系的其他各种化学药品、生物制剂、中草药和保健品等应用史，以及可能的化学毒物接触或暴露史，临床上的少数病例可能通过吸入、外用等途径导致肝损伤。上述信息只有通过详细的病史采集（包括可疑药物应用史）才能获得。详细的病史采集对评估因果关系、最终建立DILI诊断至关重要。
对所有疑似DILI患者，至少需采集的病史信息包括：人口学资料、饮酒史、过敏史、可疑药物信息、合并用药、疑似DILI事件的相关病史、伴随疾病、既往肝损伤史，见 表5
第八部分 DILI的诊断和鉴别诊断
推荐意见：
诊断急性DILI时，肝脏生物化学指标的阈值需达到下列3个标准之一：
1.ALT≥5×ULN；
2.ALP≥2×ULN（尤其是伴随GGT升高且排除骨骼疾病引起的ALP水平升高）；
3.ALT≥3×ULN同时TBil≥2×ULN。（4，B）
所有疑似DILI患者应常规行腹部超声进行初步排查。其他影像学手段CT/MRI、磁共振胰胆管造影（MRCP）/内镜下逆行胰胆管造影术（ERCP），视患者的具体情况而定。（3，B）
ALT显著升高的疑似肝细胞损伤型或混合型者，需常规排除急性甲型、乙型、丙型、戊型等病毒性肝炎和自身免疫性肝炎。ALP/GGT显著升高的疑似胆汁淤积型者，需常规排除胆道疾病和原发性胆汁性胆管炎。少见病因视患者具体情况选择排查。（4，B）
下述情况建议进行肝活组织检查：
1.其他竞争性病因无法排除；
2.停用可疑药物后肝酶仍持续升高，或ALT在30~60 d、ALP在180 d内，未下降>50%者；
3.持续肝酶升高超过180 d者；
4.伴随基础肝病，病因无法甄别者；
5.器官移植后出现的肝损伤。（4，B）
长期、反复肝酶轻度升高的患者，不明原因慢性肝损伤或肝硬化患者，在排除其他常见病因后，需警惕慢性DILI的可能性，应详细询问药物或化学毒物暴露史。（4，B）
推荐RUCAM量表作为因果关系评估的主要方法。在疑似两种或多种可疑药物导致的肝损伤，疑似中药、保健品和膳食补充剂导致的肝损伤，疑似慢性肝病基础上的DILI等场景中，建议结合专家意见进行因果关系评估。（3，B）
11.DILI的诊断原则是什么？
DILI的诊断缺乏特异性生物标志物，目前仍是基于详细的病史采集、临床症状和体征、血清生物化学指标、影像学和组织学等排他性策略。根据药品不良反应/事件关联性评价的原则，建立诊断最终很大程度上依赖于：
（5）排除了肝损伤的其他病因和基础肝病的活动或复发，且无法用其他合并用药、治疗手段和原发疾病进展来解释。
DILI的总体诊断思路见 图3
12.如何进行鉴别诊断？
疑似DILI患者排除其他病因的鉴别诊断策略，可根据肝损伤的临床类型，优先排查表现为相同肝损伤类型的其他常见肝病。必要时，应考虑肝活组织检查以获得利于鉴别诊断的重要信息。DILI的诊断和鉴别诊断流程见 图4
17.什么情况下应结合专家意见进行因果关系评估？
在中药、保健品、膳食补充剂、多种可疑药物和伴随基础肝病的DILI等临床场景中，Roussel Uclaf 因果关系评估法（the Roussel Uclaf Causality Assessment Methord，RUCAM）量表的可靠性可能降低，机械应用可能会造成误诊或漏诊，应结合其他工具如专家意见进行综合评估 ［ 37 ］ 。专家意见通常是由专业的、对肝损伤诊治经验丰富的消化科、肝病科专家承担，基层医疗机构可通过转诊或会诊对疑难病例进行协助评估、诊断。专家意见因果关系评估标准可参照下述标准：明确：可能性>95%；极可能：可能性75%~95%；很可能：可能性50%~74%；可能：可能性25%~49%；不太可能：可能性<25% ［ 37 ］ 。
第九部分 避免再次应用可疑药物
推荐意见：
严格避免通过再激发验证DILI的诊断，并强烈建议临床医生提醒患者避免再次应用致肝损伤的可疑药物，尤其初次应用后导致了较为严重的肝损伤。（4，A）
18.肝损伤恢复后，是否能再次使用导致肝损伤的可疑药物以验证诊断的准确性？
当患者在使用某一特定药物后出现了肝损伤，再次使用后再次引起肝损伤，且再次肝损伤时的ALT>3×ULN ［ 30 ］ ，称之为再激发阳性。
再激发阳性几乎可以明确DILI的诊断，但是，其具有潜在的严重后果，可能会导致快速、更严重的再次肝损伤甚至急性肝衰竭，尤其是对于首次的药物暴露已导致严重肝损伤，如符合海氏法则的患者，或者由免疫反应或免疫介导为基础的肝损伤患者。因此，临床医生应严格避免通过再激发来验证DILI的诊断。
第十部分 严重程度评估
19.DILI的严重程度应如何评估？
可按以下国际DILI专家工作组标准 ［ 25 ］ ，对肝损伤的严重程度进行评估：
1级（轻度）：ALT≥5×ULN或 ALP≥2×ULN且TBil<2×ULN；
2级（中度）：ALT≥5×ULN或 ALP≥2×ULN且TBil≥2×ULN，或有症状性肝炎；
4级（致命）：因DILI死亡，或需接受肝移植才能存活。
第十一部分 标准诊断格式
20.DILI的标准诊断格式包括哪些要素？
完整的DILI诊断应包括诊断名称、临床类型、病程、RUCAM评分结果或专家意见评估结果、严重程度分级。
药物性肝损伤，肝细胞损伤型，急性，RUCAM 4分（可能），专家意见：极可能，严重程度3级。
第十二部分 急性DILI的预后预测和随访
推荐意见：
急性DILI患者，可用海氏法则预测并识别具有重症化倾向发生急性肝衰竭风险的患者。急性损伤后的6个月仍未恢复者和胆汁淤积型患者，损伤慢性化或延迟恢复的风险增加。（3，B）
对所有急性DILI患者，应坚持随访到肝损伤恢复正常，或达到相应的临床结局事件，如转化为慢性肝损伤、肝衰竭、接受肝移植或死亡等。（4，C）
第十三部分 DILI的治疗
推荐意见：
一旦发生DILI，应及时停用可疑药物。停药标准可参考美国食品药品监督管理局发布的药物临床试验中的细则。（4，A）
药物性肝衰竭患者：建议转诊，应考虑肝移植治疗（2，B）；有条件的机构，人工肝可作为一种选择（4，C）；成人患者，建议尽早给予静脉注射N乙酰半胱氨酸（Nacetylcysteine，NAC）治疗（2，B）；门冬氨酸鸟氨酸可能有助于降低重症或肝衰竭患者的血氨水平（4，C）。
糖皮质激素可用于由免疫介导的伴有超敏和自身免疫特征的DILI，以及免疫检查点抑制剂肝毒性的治疗（3，B）。不建议将其作为DILI的常规治疗手段。（4，C）
异甘草酸镁和双环醇可用于治疗ALT明显升高的急性肝细胞损伤型或混合型DILI患者。（1，A）
ALT/AST升高的轻、中度肝细胞损伤型DILI患者，合理选择甘草酸二铵、复方甘草酸苷等其他甘草酸类、水飞蓟素类、多烯磷脂酰胆碱、谷胱甘肽、护肝片和五灵胶囊（丸）等药物治疗（4，C）。不推荐2种或以上降低ALT为主的药物联合应用（4，B）。
ALP升高的胆汁淤积型DILI患者，可选择熊去氧胆酸或S-腺苷蛋氨酸治疗。（4，C）
在抗肿瘤药和抗结核药等高风险药物治疗中，不建议常规对每个患者预防性使用肝损伤治疗药物（2，B）。但对于有药物和患者个体高风险因素的人群，可考虑预防性使用（4，C）。
第十四部分 DILI的预防
推荐意见：
处方时应评估或识别DILI的潜在风险因素或高风险患者，尽可能避免处方肝毒性药物，临床药师应加入治疗决策团队。加强针对公众的健康和合理用药教育，指导患者按药品说明书用药，纠正错误的用药习惯。（4，B）
推荐意见：
严格执行双向转诊制度，符合转诊或会诊协助诊治情况的，建议及时转诊或会诊协助诊治。（5，B）