非胰岛细胞肿瘤所致的低血糖临床诊治
非胰岛细胞肿瘤所致的低血糖临床诊治
非胰岛细胞肿瘤低血糖症（non-islet-cell tumor hypoglycemia, NICTH）是一种罕见但严重的副肿瘤综合征,可发生在多种良性和（或）恶性肿瘤中[1]，多见于胸腹部发源的间质细胞肿瘤，包括纤维肉瘤、横纹肌肉瘤、间质细胞瘤等。近年来，越来越多的研究表明，NICTH的发生主要是由于肿瘤组织分泌大量胰岛素样生长因子Ⅱ（insulin-like growth factor Ⅱ， IGF-Ⅱ）。IGF-Ⅱ属于IGF家族成员，结构上与胰岛素原具有同源性，具有强大的胰岛素样活性，可最终导致低血糖发生。
病例疑惑：低血糖,血钙不低,必须给10%葡萄糖酸钙才能转醒？
流行病学
NICTH是一种罕见病。1930年Doege医师首次报道1例由胸膜纤维肉瘤引起的低血糖症，称为Doege-Potter综合征，此后陆续有不少关于胰外肿瘤引起低血糖的报道[2]。据国外文献报道[3],在1988年1月1日至2013年8月15日的25年间，英语医学文献中共报道了288例NICTH病例，其中46%为女性，这意味着男性的患病率略高于女性。患病年龄范围为2~87岁，其中至少有4例为儿童（分别为2、5、9和11岁）[4⇓⇓-7]。由于缺乏所有病例发病年龄的数据，因此无法确定整个病例组的平均报道发病年龄，但在128例可获得确切年龄的病例中，平均发病年龄为56.4岁[3]。另外，文献并未提及家族病例或与遗传性多综合征的联系。
常见类型
目前已知的、能引起低血糖的胰腺外肿瘤的细胞组成及发生部位存在多样性，尽管现在认为多种肿瘤类型均可导致产生大量IGF-Ⅱ[8]，但就肿瘤起源组织及临床特点而言，间充质或肝源性肿瘤仍是最常见的引起NICTH的病理类型[9]。在国外文献报道的288例病例中，64例（22%）组织病理学报道为孤立性纤维瘤（solitary fibrous tumor, SFT）和（或）间皮瘤，而最常见的肿瘤起源部位为胸膜；上海交通大学医学院附属瑞金医院（瑞金医院）内分泌代谢病科也曾报道过2例胸膜SFT[10-11]；其次，腹膜后、腹部和盆腔也经常报道，包括26例子宫SFT和27例膀胱SFT[3]。
第二常见的间充质肿瘤类型是血管外皮细胞瘤，288例中有19例，占7%。肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是迄今为止最常见的非间质肿瘤，288例中有50例（17%）[3]。值得注意的是，有充分的证据表明HCC能产生IGF-Ⅱ（即HCC患者的低血糖不仅仅是糖异升途径异常造成）[12]。
其他常见的肿瘤类型包括腺癌、胃肠道间质瘤（gastrointestinal stromal tumor，GIST）、各种类型的肉瘤和肾细胞癌。内分泌学领域专家感兴趣的是，肾上腺皮质癌和甲状腺癌也都有NICTH的报道。另外，瑞金医院内分泌代谢病科也报道过1例肾上腺嗜铬细胞瘤伴多发肝转移病例[10]。其他罕见肿瘤包括伯基特（Burkitt）淋巴瘤、浆细胞瘤、卵黄细胞瘤、间质细胞瘤和乳腺叶状瘤[3]。
由于胸膜肿瘤和肝、胃肿瘤为最常见的NICTH，因此绝大多数报道的NICTH病例包括原发性肿瘤常好发胸部、腹部或盆腔。然而，需要指出的是，即使是最常见的肿瘤类型和部位，通常也很少会导致NICTH。以胸膜SFT为例，在2009年报道的大约800例胸膜SFT中，估计仅5%会导致NICTH[13⇓-15]。肿瘤大小也会影响NICTH是否发生，目前普遍认为肿瘤必须相当大，才会出现低血糖[9,15]。Fukuda等[4]在78例患者中发现肿瘤直径大于10 cm的占70%。Kalebi等[16]回顾了65例胸膜SFT导致的NICTH，报道中肿瘤的平均直径为20 cm。
病理生理机制
NICTH导致低血糖的发生机制已被广泛研究，一般认为包括以下几点：①自主神经受到机械性压迫，迷走神经极度兴奋；②肿瘤引起的葡萄糖消耗增加；③糖异生抑制；④肿瘤分泌胰岛素样物质，即IGF-Ⅱ。IGF-Ⅱ在循环中的浓度约100 nmol/L，为胰岛素水平的1 000倍，是一种强有力的胰岛素受体激动剂，可与胰岛素受体、IGF-Ⅰ受体、IGF-Ⅱ受体结合，在许多组织中发挥内源性胰岛素样效应。
IGF-Ⅱ通常是7.5 kDa的肽类，但在NICTH病例中，大多数循环中的IGF-Ⅱ是10~20 kDa范围内的大分子量形式[17-18]，这种“大”IGF-Ⅱ是由于IGF-Ⅱ基因转录和表达异常的肿瘤中IGF-Ⅱ前体的异常加工而形成[19-20]。在一般正常情况下，7.5 kDa的IGF-Ⅱ与40 kDa的胰岛素样生长因子结合蛋白3（insulin-like growth factor binding protein 3，IGFBP-3）结合形成约50 kDa的二元复合物，然后该二元复合物与85 kDa的酸不稳定亚基（acid labile subunit，ALS）结合，形成140~150 kDa的三元复合物。正常人体内约20%的IGF-Ⅱ为二元复合物，80%为三元复合物[15]。三元复合物的形成可以阻止IGF穿过血管壁，阻断IGF的内源性胰岛素样作用。在NICTH患者体内，三元复合物的形成下降，导致大量IGF-Ⅱ以游离形式存在，容易穿过血管内皮，进入组织间隙，引起低血糖；其次，由于“大”IGF-Ⅱ分子的空间位阻效应，ALS无法与之结合，因此，“大”IGF-Ⅱ往往存在于与IGFBP-3的二元复合物中，二元/三元复合物的比例在NICTH患者中通常相反，80%为二元，20%为三元[15]，“大”IGF-Ⅱ-IGFBP-3二元复合物分子量约60 kDa，被认为能够穿过内皮屏障并发挥降糖作用[18,21-22]。
循环中IGF-Ⅱ过度升高将直接刺激肿瘤组织和肌肉、脂肪组织等对葡萄糖的利用增加，抑制肝糖生成和胰腺β细胞的胰岛素分泌；还可抑制垂体生长激素（growth hormone，GH）的分泌，从而抑制肝脏IGF-Ⅰ、IGFBP-3的合成与释放，导致IGF-Ⅰ-IGFBP-3-ALS三元复合物形成障碍[15,18]。此外，GH水平的抑制造成机体对低血糖的拮抗能力下降，这反过来又增加了NICTH患者低血糖的易感性[23]。
诊断
首先，是低血糖的诊断。根据典型的低血糖症状（Whipple三联症）及实验室检测，临床不难作出低血糖症的诊断，但必须充分认识低血糖症状的多样性，尤其是神经精神症状，也需要同其他疾病相鉴别。若低血糖症已诊断明确，则需进一步行低血糖病因诊断。
凡考虑低血糖症诊断可能的患者，均应详细询问病史，根据病史(包括任何药物的使用)、体格检查和实验室检验结果综合考虑。这些资料通常可为低血糖的病因提供线索，或排除因已知药物、严重疾病（肝、肾功能衰竭）、激素缺乏（肾上腺功能不全、GH缺乏）引起的低血糖，以及内源性高胰岛素血症所引起的低血糖。如果没有上述原因引起低血糖的证据，那就要怀疑是否存在NICTH。在进行低血糖的实验室检查时，必须通过同时测量胰岛素、胰岛素原、C肽、β-羟基丁酸、肝功能、肾功能和促肾上腺皮质激素（adrenocorticotropic hormone，ACTH）兴奋试验完善低血糖的常规实验室评估。当高度怀疑NICTH时，需额外进行IGF-Ⅰ、IGF-Ⅱ和GH水平的检测。
通常，典型NICTH的实验室诊断标准为：①低血糖，血清葡萄糖<2.8 mmol/L，即55 mg/dL。②胰岛素、胰岛素原、C肽、β-羟基丁酸水平低，胰岛素<3 mU/mL，胰岛素原<5 pmol/L, C肽<0.2 nmol/L；β-羟基丁酸<2.7 mmol/L[24]。③GH水平通常较低，不像短暂的低血糖发作会引发反应性GH激增。④IGF-Ⅱ水平可能升高，也可能不升高[8,18]；即使IGF-Ⅱ水平正常，IGF-Ⅰ水平也被压低在100 ng/mL以下[4]，因此IGF-Ⅱ: IGF-Ⅰ比值升高，常以高于3∶1作为诊断切点[15]，并且经常接近或超过10∶1[4]，这一比例可能是低血糖病例中NICTH的重要筛查工具。
与胰岛素瘤的评估一样，一旦有临床实验室指标的证据，下一步就是定位诊断。考虑到绝大多数报道的NICTH病例涉及胸部、腹部和盆腔的肿瘤，合理的下一步计划则是横断面成像检查以明确肿瘤部位。如果确定了肿瘤，则应根据肿瘤的位置、影像学特征和其他临床特征进行综合评估拟定治疗方案。
处理原则
一旦发现NICTH并发现原发肿瘤，主要治疗方法是手术切除。如果切除完全，可以治愈低血糖症。然而，在许多情况下，如肿瘤过大[25]、肿瘤广泛性转移[26-27]、肿瘤的物理特性和（或）其与周围结构牵连[28-29]，全切手术不可行，还可行选择次全切除手术和其他局部抗肿瘤治疗，如化疗、放疗和栓塞治疗等，这些手段在一些特定病例中也取得过成功。有研究报道，2个疗程的肝内多柔比星治疗改善HCC所致的NICTH[30]；对大的平滑肌肉瘤患者进行放疗后使NICTH有所缓解[31]；1例患者在次全切除手术前选择性栓塞GIST后，解决了GIST引起的NICTH[28]。
然而，当切除、局部治疗均不可行或需要延迟以上手段治疗时，NICTH导致的低血糖可使用口服葡萄糖和（或）静脉注射含葡萄糖或葡萄糖的液体进行暂时缓解。在大多数情况下，这足以避免进一步的低血糖发生。当以上保守措施失败时，药物治疗也可以有效缓解低血糖症状，尽管成功率并不高，且其疗效可能与总体肿瘤负荷和进展有关。
根据现有文献推荐，使用尽可能低剂量的糖皮质激素是被最广泛建议的NICTH药物治疗[32]。临床上的糖皮质激素包括地塞米松、氢化可的松、泼尼松等，通常剂量相当于泼尼松30~60 mg /d。糖皮质激素不能充分控制低血糖症状或需要减少糖皮质激素暴露时，在糖皮质激素治疗中加入重组人GH（recombinant human GH，rhGH）可能比单独使用任何一种药物治疗成功率更高,且药物不良反应更小。临床上rhGH推荐剂量为3~12 mg/d[33⇓⇓⇓⇓⇓-39]。
在NICTH中使用rhGH治疗低血糖的机制可能是：GH抑制外周葡萄糖摄取[39]，并导致IGF-Ⅰ、IGFBP-3和ALS水平升高，从而促进包含正常分子量的IGF-Ⅱ三元复合物形成[18,37,40]。然而，rhGH在解决NICTH方面并非普遍有效，即使有效，也可能因需要较高剂量和由此产生的液体潴留、直立性低血压等不良反应而使其使用受到限制[40]，特别是在老年患者中[41]。此外，较高的费用支出可能是另一个限制其使用的因素，特别是针对需要长期治疗的患者。同时，因为目前尚无随机对照试验数据的支持，也无法排除rhGH可能刺激肿瘤细胞生长的可能性。
与rhGH不同，糖皮质激素则主要通过降低IGF-Ⅱ水平治疗NICTH[32,35,40]。Teale和Marks[8]通过测量8例NICTH患者治疗前后的葡萄糖、胰岛素、C肽、GH、IGF-Ⅰ、IGF-Ⅱ、IGFBP-3和ALS水平，证明了2种疗法之间的生化差异，其中4例患者接受rhGH治疗，4例患者接受糖皮质激素治疗。虽然rhGH治疗低血糖主要通过上调包含正常分子量的IGF-Ⅱ三元复合物，但仍然无法刺激产生正常的胰岛素和C肽水平。糖皮质激素治疗可改善低血糖症状，其通过增加IGF-I和减少“大”IGF-Ⅱ和总IGF-Ⅱ，从而能恢复正常的胰岛素和C肽水平。糖皮质激素在提高ALS水平方面也比rhGH更有效，但在提高IGFBP-3水平方面效果较差[8]。因此，糖皮质激素和rhGH的联合使用大大有助于减少每种药物的剂量和不良反应。
另外，注射胰高血糖素也可以改善NICTH患者的低血糖症状，但这种方法的效果短暂且具有局限性[42-43]，仅可作为急性低血糖的辅助治疗。二氮嗪是一种非利尿剂苯并噻嗪衍生物，最初作为降压药使用于临床，但发现该药有高血糖的不良反应。随后，二氮氧化合物开始被使用于治疗胰岛素瘤引起的低血糖，并取得了中等效果，这被认为是由于β细胞分泌胰岛素减少所致[44]，然而，在NICTH患者的使用中均无效[5,45⇓⇓-48]。奥曲肽是一种非特异性生长抑素类似物，在多例NICTH患者中使用无效[49-50]。
综上所述，原发肿瘤的全切除是治疗NICTH最有效的方法，但及时和（或）全切除并不总是可行。在这种情况下，目前并没有明确的所谓“治疗标准”。局部切除或全身靶向抗肿瘤治疗可以作为一些患者暂时的选择。口服和（或）静脉补充葡萄糖可以缓解低血糖症状，但不一定有效。若以上措施都无法采用或无法起效，可加用药物控制NICTH的症状，推荐谨慎使用糖皮质激素和（或）rhGH，而胰高血糖素输注也可作为急性低血糖的辅助治疗，二氮嗪以及奥曲肽对于NICTH则无效。