研发前沿|先声、恒瑞、璎黎、明德新药公开最新专利

研发前沿：主要跟踪国内药企最新公开的小分子化合物专利，对其分析解读；仅举例代表性分子或最优分子，感兴趣的朋友可根据专利号自行查阅。

最近公开的化合物专利中涉及的靶点包括EGFR（先声），ERK（明德新药），HIV-1衣壳（恒瑞），Kras G12C（上海璎黎/倍而达药业），pan-RAF（明德新药），SSAO/VAP-1（东阳光），THRβ（昆药集团），DNA-PK（明德新药）

布加替尼（Brigatinib）是最早发现的对EGFR Del19/T790M/C797S突变有效的分子，正大天晴依据Brigatinib结构改造得到了四代EGFR抑制剂TQB3804，目前正处于一期临床试验阶段。先声的专利中披露的分子结构和TQB3804类似，主要的差别在喹啉环和苯环上引入的吡唑取代。

AZD7648是由阿斯利康的研究人员开发的DNA依赖蛋白激酶（DNA-dependent protein kinase，DNA-PK）抑制剂，目前正在进行单用或者与聚乙二醇脂质体阿霉素联用治疗晚期肿瘤的I/IIa期临床试验。明德新药的研究人员将少见的肼结构引入结构中，突破了原研的专利。在NCI-H1703体内移植瘤模型试验中，展现出非常好的抑瘤活性，并且荷瘤鼠体重没有明显下降。

lenacapavir（GS-6207）是吉利德开发的HIV-1衣壳功能抑制剂，半衰期超长，半年一次皮下注射即可。也是drughunter网站公布的2020年度明星小分子（药明康德：年度“明星”小分子榜单出炉）。江苏恒瑞最近公开的专利显示，他们在吡啶环上引入的并环结构，其中化合物1-1在猴PK试验中优于阳性对照例1（GS-6207）。

Kras G12C是最近两年大热的MeToo靶点，这里不多介绍，详细内容参见【综述】史上最全：KRAS G12C抑制剂的研发之路。倍而达药业选取的参照化合物是Sotorasib (AMG510)，专利突破点在于二甲膦酰基；上海璎黎药业则选择了Adagrasib (MRTX849)作为阳性化合物，把哌啶环变成了四氢吡喃环。其官网显示Kras G12C抑制剂YL-15293正处于临床前研究阶段。

诺华公司开发的Naporafenib (LXH254) 是一种新型pan-RAF抑制剂，能够抑制BRAF和CRAF二聚体和BRAF单体，但不能抑制ARAF，目前正在进行针对晚期黑色素瘤的二期临床试验（NCT04417621）。明德新药把Naporafenib (LXH254)中的吗啉环改造成了一系列五/六元并三元环结构。

BI 1467335 (PXS 4728A)是勃林格殷格翰于2015年斥资2.5亿美元从Pharmaxis手中购买的一款SSAO/VAP-1抑制剂，曾被FDA授予治疗非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的快速通道资格。在2019年12月 ，勃林格殷格翰/Pharmaxis宣布BI 1467335在最新的临床研究中虽然没有直接失败，但由于该药与其他药物发生相互作用，双方决定放弃该药用于治疗脂肪肝疾病的研发。东阳光药业采取的是环化策略，将苯甲醚部分变成苯并五/六元环。

Madrigal Pharmaceuticals公司开发的Resmetirom (MGL-3196）是一款肝脏靶向的甲状腺激素受体β（THR-β）选择性激动剂药物。用于治疗非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的二期试验结果显示了非常不错的治疗潜力，关键的三期临床（MAESTRO-NASH研究）结果预计2022年初公布。昆药集团的研究人员将MGL-3196的氰基变成了（多）氟甲基、羟甲基、甲基醚、环丙烷等片段，用于规避原研专利。

LY3214996是由礼来公司研发的口服ERK1/2抑制剂。2016年9月作为治疗晚期实体瘤的药物进入一期临床研究，目前正在开展多项与其他药物联用的二期临床试验。明德新药公开的两篇专利把LY3214996的噻吩环变成了噻唑环，其中专利WO2021110168进一步把二甲基部分改造成了螺环结构。