光动力学疗法近期研究精选
光动力学疗法属于光医学范畴。1903年NielsFinsen因发明紫外线辐射治疗皮肤结核病而获得诺贝尔医学奖。光动力学疗法应用于肿瘤治疗始于1903年，Jesionek和Tappeiner用伊红致敏肿瘤，引起肿瘤细胞破坏。1976年Kelly和Snell应用一种血卟啉衍生物（hematoporphyrinderiva-tives，HpD）治疗膀胱癌成功，由此开创了光动力学疗法。
光动力疗法（Photodynamic Therapy，PDT）的过程是：特定波长的激光照射使组织吸收的光敏剂受到激发，而激发态的光敏剂又把能量传递给周围的氧，生成活性很强的单态氧，单态氧和相邻的生物大分子发生氧化反应，产生细胞毒性作用，进而导致细胞受损乃至死亡。到目前为止已有多个医院在临床上采用光动力疗法对肿瘤进行诊断和治疗，并且科学家也不遗余力地开发新的光敏剂和新颖的治疗策略。
以下对近期光动力学疗法的研究成果进行归总，供大家交流学习
传统光敏剂
AFM：相变纳米材料—控制缺氧调节及增强光疗
肿瘤缺氧会增强肿瘤对不同疗法的抵抗力，尤其是氧气介入的相关疗法，如光动力治疗（PDT）。近日，南京工业大学董晓臣研究团队利用热响应相变材料（PCM）将超小二氧化锰（sMnO2）和有机光敏剂IR780共包，制备了IR780-sMnO2-PCM纳米粒子用于控制肿瘤的缺氧调节及增强光疗效果。
热响应PCM保护层不仅可以防止IR780的光降解，而且可以在激光照射下立即释放分解内源性H2O2，产生足够的氧气用于光动力治疗。荧光显像和光声显像均显示由于在肿瘤静脉注射过程中有效积聚，从而大大减轻了肿瘤缺氧现象。此外，与IR780-PCM纳米粒子相比，在体内联合光热疗法（PTT）和PDT中抑制肿瘤生长方面表现出更好的性能。IR780- sMnO2-PCM纳米粒子在控制肿瘤缺氧调节中具有广泛的应用前景，可以克服目前肿瘤治疗的局限性。
ShichaoZhang, Xuejiao Song Xiaochen Dong, et al. Phase-Change Materials BasedNanoparticles for Controlled Hypoxia Modulation and Enhanced Phototherapy. Adv.Funct. Mater., 2019.
https://doi.org/10.1002/adfm.201906805
ACS Nano：酶驱动的膜靶向嵌合肽用于增强肿瘤光动力-免疫治疗
武汉大学张先正教授团队设计了一种protein farnesyltransferase (PFTase)驱动的质膜(PM)靶向嵌合肽，PpIX-C6-PEG8-KKKKKKSKTKC-oMe(PCPK)，并将其用于PM靶向的光动力治疗(PM-PDT)，它可通过诱导肿瘤细胞发生PM损伤和快速释放损伤相关分子模式(DAMPs)来增强免疫治疗。
研究发现，共轭有光敏剂原卟啉IX (PpIX) 的PCPK可产生活性氧来使膜相关蛋白失活并引发脂质过氧化，在极低的浓度(1μM)和光照条件下就可以破坏PM。而这种PM的特异性损伤也会进一步诱导DAMPs的快速释放，同时产生强于传统的胞质PDT的抗肿瘤免疫反应。实验将这种免疫刺激的PM-PDT策略与程序性细胞死亡受体1阻断治疗相结合，可以对转移性肿瘤产生显著的抑制效果。
ChiZhang, Fan Gao, Xian-Zheng Zhang. et al. Enzyme-Driven Membrane-TargetedChimeric Peptide for Enhanced Tumor Photodynamic Immunotherapy. ACS Nano. 2019
DOI:10.1021/acsnano.9b04315
https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsnano.9b04315
Nano Lett.：全活性MOF触发铁死亡机制助力光动力抗肿瘤治疗
纳米光动力治疗(PDT)是一种很有吸引力的抗肿瘤方式，诱导产生细胞凋亡则是其主要的治疗机制。天津大学赵燕军教授团队制备了一个含有二硫化物的全活性MOF纳米载体，并利用其对光敏剂Ce6进行封装。无论光照射与否，负载Ce6的纳米载体都会在小鼠乳腺癌细胞（4T1）中通过二硫-巯基交换反应去消耗细胞内的谷胱甘肽（GSH）。
而GSH的消耗会导致谷胱甘肽过氧化物酶4 (GPX4)失活，同时增强铁死亡作用的细胞毒性。实验在4T1荷瘤小鼠模型中对该纳米材料抑制肿瘤生长的体内抗肿瘤效果进行了充分的证实。并且，实验也证明了在引入铁螯合物后会使得纳米材料的抗肿瘤能力减弱，而这是由于GPX4活性恢复所导致的。
Xuan Meng, Yanjun Zhao. et al. Triggered All-Active Metal Organic Framework: Ferroptosis Machinery Contributes to the Apoptotic Photodynamic Antitumor Therapy. Nano Letters. 2019
DOI: 10.1021/acs.nanolett.9b02904
https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.nanolett.9b02904
聚集态发光（AIE）光敏剂
Angew：高效的AIE活性光敏剂用于选择性清除细菌和肿瘤治疗
病原体感染和癌症是人类所面临的两大健康问题。内蒙古大学王建国教授和香港科技大学唐本忠院士合作，通过一步反应制备了一种具有AIE特性的有机光敏剂(PS)4TPA-BQ。由于其具有聚集诱导的活性氧生成效应和足够小ΔEST ，4TPA-BQ的1O2生成效率高达97.8%。
体内外实验结果表明，4TPA-BQ可在短时间(15min)内对耐氨苄青霉素大肠杆菌表现出较强的光动力抗菌性能，且具有良好的生物相容性。当共孵育时间达到12小时后，癌细胞也可被有效地杀灭，而正常细胞则基本不受影响。这也首次有研究报道通过单个PS来实现时间依赖的、荧光指导的对多个靶点的光动力治疗。
Qiyao Li, Ying Li, Tianliang Min, Jianguo Wang, Ben Zhong Tang. et al. Time-dependent Photodynamic Therapy for Multiple Targets: A Highly Efficient AIE-active Photosensitizer for Selective Bacterial Elimination and Cancer Cell Ablation. Angewandte Chemie International Edition. 2019
DOI: 10.1002/anie.201909706
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.201909706
AFM：精确分子工程化的AIE光敏剂用于光动力治疗
具有聚集诱导发光(AIE)特性的光敏剂(PSs)在聚集态可以高效地生成单态氧(1O2)，因此它在光动力治疗(PDT)领域引起了人们广泛的研究兴趣。而除了1O2生成效率高以外，其在长波长范围内的强吸收和近红外(NIR)发光的特性也是非常重要的，但是这对于AIE PSs来说却很难实现，这是由于AIE分子的扭曲结构往往会导致其在短波长范围内进行吸收和发光。
新加坡国立大学刘斌教授团队通过精确的分子工程设计开发了一种新的AIE PSs，其在810 nm处会产生AIE效应，在300至700 nm范围内具有很高的摩尔吸光系数，而在白光照射下则具有很好的1O2生成效率。这是由于该分子工程在TBT上引入了两条柔性支链从而得到TBTC8，这就使得TBT在纳米粒子(NPs)中不会产生强的分子间相互作用，因此TBTC8 NPs在1O2的生成、吸收和发光方面的性能都会更佳。体内外实验结果也充分表明TBTC8 NPs具有良好的临床应用前景。
Wenbo Wu, Bin Liu. et al. Precise Molecular Engineering of Photosensitizers with Aggregation-Induced Emission over 800 nm for Photodynamic Therapy. Advanced Functional Materials. 2019
DOI: 10.1002/adfm.201901791
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adfm.201901791
ACS Nano：通过分子功能化设计调节细胞器特异性和光动力治疗效率
高效有机光敏剂（PSs）因其在光动力治疗（PDT）中的应用前景而备受关注，然而，关于其分子设计指南很少被报道。近日，唐本忠院士研究团队以三苯胺-氮芴酮为核，设计合成了一系列PSs，并系统地研究了它们的结构-性能-应用关系。阳离子化是一种通过靶向线粒体提高PSs 光动力治疗效率的有效策略。
由于分子内运动的限制和系统间交叉的增强，具有聚集诱导发光（AIE）的PSs的荧光和活性氧生成效率增加。阳离子化线粒体靶向的PSs显示出比非电离的靶向脂滴的PSs更高的光动力治疗效率。PDT联合放疗可进一步增强AIE PSs杀伤癌细胞的能力。这些结果将激发设计和合成具有更好光动力治疗效率和性能的AIE PSs的研究热情。
ZhiyangLiu, Hang Zou, Ben Zhong Tang, et al. Tuning Organelle Specificity andPhotodynamic Therapy Efficiency by Molecular Function Design. ACS Nano,2019.
DOI: 10.1021/acsnano.9b04430
https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsnano.9b04430
金属光敏剂
ACS Nano：近红外激发正交发射上转换纳米粒子用于成像指导的按需治疗
光动力疗法(PDT)是一种重要的临床肿瘤治疗策略。但是，如何建立一个智能的诊疗平台来对PDT治疗过程中活性氧的生成进行时空控制仍然具有很大的挑战性。上海大学朱晓辉博士、刘金亮博士和张勇教授合作制备一种了可被808和980 nm两种不同的近红外光(NIR)激发的，具有正交发射特性的上转换纳米粒子(UCNPs)，其在980nm激发下会发射红色光，在808nm激发下则发射绿色光。
与传统的UCNPs不同，这一研究制备的具有核壳结构的UCNPs没有复杂的多层掺杂，它的红色和绿色上转换发光都来自于核结构中的Er3+离子。研究也进一步证明这些UCNPs可用于用于成像指导的PDT治疗，它发射的红色光可以用于触发PDT，而发射的绿色光可用于诊断和监测治疗。这一工作表明，具有正交发射性能的UCNPs有望对近红外光成像指导的治疗实现精确时空控制。
Ming Tang, Xiaohui Zhu, Jinliang Liu, Yong Zhang. et al. Near-Infrared Excited Orthogonal Emissive Upconversion Nanoparticles for ImagingGuided On-Demand Therapy. ACS Nano. 2019
DOI: 10.1021/acsnano.9b04200
https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsnano.9b04200
ACS Nano:金纳米簇作为I型光敏剂用于体内双光子光动力疗法
光动力疗法（PDT）是一种临床认可的微创治疗技术，可通过产生过量的细胞毒性活性氧来诱导靶向病变的消退。然而，于可见激发光的穿透深度有限以及实体瘤固有的缺氧微环境，PDT在治疗癌症尤其是深部或大型肿瘤方面的疗效并不令人满意。于此，中科院遗传发育所降雨强研究员与北京大学沙印林教授合作开发了一种基于纳米材料的二氢硫辛酸包裹金纳米簇（AuNC @ DHLA）的高效体内PDT系统，该系统结合了组织中穿透深度大，双光子（TP）吸收截面极高，有效的ROS生成，I型光化学机理和可忽略的体内毒性等优点。使用AuNC@DHLA作为光敏剂，已实现了高效的体内TP-PDT。
Han, R.; Zhao, M.; Wang, Z.; Liu, H.; Zhu, S.; Huang, L.; Wang, Y.; Wang, L.; Hong, Y.; Sha, Y.; Jiang, Y., Super-efficient in Vivo Two-Photon Photodynamic Therapy with a Gold Nanocluster as a Type I Photosensitizer. ACS Nano 2019.
https://doi.org/10.1021/acsnano.9b05169
Adv. Sci.：Cu2-xS@MnS核壳纳米粒子作为对光/双氧水响应的肿瘤诊疗平台
上海交通大学医学院张志愿教授、孙树洋教授和东华大学胡俊青教授合作，以Cu2-xS@MnS核壳纳米粒子(CSNPs)为基础，开发了一种新型的肿瘤诊疗平台。其中Cu2-xS核可作为光敏剂产生光热和活性氧(ROS)，而MnS壳可用于对H2O2响应并生成O2。
实验通过调控合成策略，得到了具有最佳光热效应和增强的光动力(PD)效应的Cu2-xS@MnS CSNPs。体内实验表明，Cu2-xS@MnS CSNPs可有效治疗HeLa细胞来源的异种移植(CDX)和头颈部鳞癌(HNSCC)患者来源的异种移植(PDX)模型肿瘤，同时也能作为一种T1增强的磁共振(MR)造影剂，是一种具有优异性能的响应双刺激的诊疗试剂。
Xiaojuan Huang, Zhiyuan Zhang, Shuyang Sun, Junqing Hu. et al. Right Cu2−xS@MnS Core–Shell Nanoparticles as a Photo/H2O2-Responsive Platform for Effective Cancer Theranostics. Advanced Science. 2019
DOI: 10.1002/advs.201901461
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.201901461
有机骨架光敏剂
Nano Lett.：纳米酶MOF用于级联催化增强的癌症协同治疗
级联催化可以显著提高天然酶的化学反应效率。然而，由于天然酶存在许多固有的缺陷，设计可用于级联催化反应的双酶或多酶纳米反应器仍然是一个很大的难题。中科院宁波材料技术与工程研究所吴爱国研究员团队制备了一种由双纳米酶工程化的卟啉MOF材料(PCN)，它可以驱动进行原位级联催化以增强对肿瘤协同治疗。
实验将作为类过氧化氢酶的铂纳米颗粒(Pt NPs) 夹在PCN的中间，然后将作为类葡萄糖氧化酶的超小金纳米颗粒(Au NPs)嵌入外壳内，最后与叶酸进行配位得到了P@Pt@P-Au-FA NPs。该材料能通过催化瘤内的过氧化氢分解来有效地缓解肿瘤乏氧，这可增强依赖于O2 的光动力治疗的效果，同时也会加速Au NPs对β-D-葡萄糖的消耗并产生过氧化氢作为Pt NPs的底物，实现饥饿-光动力协同治疗，从而达到了显著的抗肿瘤作用，并可预防肿瘤的复发和转移。
Chuang Liu, Aiguo Wu. et al. Nanozymes-Engineered Metal−Organic Frameworks for Catalytic Cascades-Enhanced Synergistic Cancer Therapy. Nano Letters. 2019
DOI: 10.1021/acs.nanolett.9b02253
https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.nanolett.9b02253
Angew：共价有机骨架用于光动力治疗
武汉大学邓鹤翔教授团队设计合成了一种具有二维（2D）π-共轭的共价有机骨架（COF）并将其作为一种新型光敏剂用于进行高效的光动力治疗。实验将两种并不能有效生成ROS的分子进行连接后得到两种COF（COF-808和COF- 909）,它们具有非常高效的ROS生成效率。这些COFs具有较高的孔隙率，其表面积分别为2270和2610 m2g-1，这一特点可以使其在细胞内增强氧的扩散和ROS的释放。
结合其具有的优良的光稳定性和高的生物相容性，它们的PDT性能十分显著。体外实验表明,在使用COF-909进行PDT治疗后，80%以上的肿瘤细胞被有效杀灭。在体内实验中，经过10天的COF治疗后可以使得肿瘤生长被显著抑制，体现出优异的活体治疗效果。
Liang Zhang, Shibo Wang, Hexiang Deng. et al. Covalent Organic Frameworks as Favorable Constructs for Photodynamic Therapy. Angewandte Chemie International Edition. 2019
DOI: 10.1002/anie.201909020
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.201909020
半导体聚合物纳米材料
AM：近红外光敏半导体聚合物纳米材料用于抑制肿瘤转移的联合治疗
抑制蛋白质的生物合成是一种新的肿瘤治疗方法。然而，目前很少有研究报道可以在生命系统中对这一细胞事件实现无创的精确调控。新加坡南洋理工大学浦侃裔教授团队开发了一种半导体聚合物纳米材料(SPNB)，它可以被近红外(NIR)光激活产生光动力治疗(PDT)和抑制细胞内蛋白合成的协同作用，进而可以抑制肿瘤的转移和肿瘤治疗。
SPNB是由一种两亲性半导体聚合物自组装而成，并利用可被单态氧(1O2)裂解的连接剂将其与蛋白质生物合成的阻断剂偶联在一起。实验结果表明，SPNB不仅能在近红外光照射下通过PDT产生1O2，还能利用光激活的阻断剂去终止蛋白的翻译。因此，SPNB能够有效的治疗肿瘤，并且这种光激活的抑制蛋白合成的策略也能精确地下调肿瘤组织中转移相关蛋白的表达水平，最终实现对肺转移的完全抑制。
JingchaoLi, Kanyi Pu. et al. Near-Infrared Photoactivatable Semiconducting Polymer Nanoblockaders for Metastasis-Inhibited Combination Cancer Therapy. Advanced Materials. 2019
DOI:10.1002/adma.201905091
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adma.201905091
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