市值一年翻8倍的背后，是亚盛医药一直在啃最硬的骨头
2018年是亚盛医药作为独立实体开始运营的第10个年头。从亚生医药到亚盛医药，杨大俊博士再一次距离上市敲钟一步之遥。2018年8月20日，香港交易所披露易显示，原创新药研发企业亚盛医药（Ascentage Pharma Group International）已递交上市申请，联席保荐人为美银美林和花旗，但具体募资金额未披露。
上市申请披露之前1个月，亚盛医药刚完成了10亿人民币（约1.5亿美元）的C轮融资，最终带着私募阶段4轮共计2.4亿美元融资的战绩接受香港投资者的品评。亚盛医药的C轮融资在动脉网整理的2018年生物科技融资金额TOP10事件中位列第6。
亚盛医药融资历程
亚盛医药总部位于苏州工业园区，专注于原创药物研发，在基于靶向蛋白结构的药物设计与优化领域形成了多项核心技术，拥有四十多项国际发明专利，已成功开发近10项原创小分子靶向抗肿瘤药物进入临床前或不同阶段的国际临床研究，所有在研项目均为新化合物结构的原创1.1类新药。
亚盛医药的前身是亚生医药在上海设立的研发中心，由杨大俊博士、王少萌博士、郭明博士三位“国家千人计划”专家联合创建。
杨大俊博士曾担任乔治城大学伦巴第癌症治疗中心副教授及高级研究员，担任中山大学肿瘤防治中心兼职教授及博士生导师，是92篇论文的作者或合著者，拥有14项发明专利。2004年，杨大俊博士创办亚生医药，并担任研究及临床前开发高级副总裁。
王少萌博士是密歇根大学终身教授，并兼任密歇根大学综合癌症中心实验治疗计划联席总监。郭明博士曾在辉瑞公司担任多个技术及管理职位，并曾担任博腾制药独立非执行董事。
亚盛医药的三位联合创始人：王少萌、杨大俊和郭明
2009年，当亚生医药在美国上市遇阻时，上海研发中心曾面临关张（动脉网在2016年的一篇文章中曾对此有过记载）。
至今，亚盛医药已经在全球范围内有8个候选药物进入临床阶段、20个正在进行临床试验和16个已提交的试验性新药。其中，研发进度最快的AT-101、HQP1351两款药物已经进入II/III期临床试验阶段。
亚盛医药的在研管线
全球最全细胞凋亡药物管线
与大多数创新药企扎堆免疫检查点等热门靶点不同，亚盛医药颇具特色地选择细胞凋亡靶向候选药物作为主打研发管线，形成了公司最核心的资产。
亚盛医药的创始人团队是国际上最早进入细胞凋亡与自噬双通道调节新靶点小分子抑制剂研发领域的研究人员之一。因此，理解亚盛医药的药物研发管线，必须从解读细胞凋亡及其与癌症的关系开始。
细胞凋亡受基因支配，是细胞周期自带的的检查和制衡之一，属于细胞程序性死亡的表现形式，细胞凋亡过程包含了一系列特定的生物和化学反应。
研究表明，细胞凋亡发生时，细胞内出现了多个蛋白与蛋白相互作用（PPI）。其中部分蛋白具有促进细胞凋亡的功能，而另一部分蛋白则抵抗细胞凋亡，这些PPI对于调节细胞凋亡进程发挥了关键作用。
通常，如果细胞内部机能出现问题，它就会被迫迅速经由细胞凋亡销毁。细胞凋亡功能有助于防止癌症产生，例如，当皮肤细胞被紫外辐射破坏，细胞凋亡通常会被触发。
然而，如果细胞凋亡不发生，这些损坏的细胞便可以存活并发展成癌细胞。同时，癌细胞能够逃避细胞凋亡，并在异常的状态下不断地增殖，进而通过血液或淋巴系统向外转移，入侵新的组织，造成肿瘤的转移和发展。专家在多种恶性肿瘤中发现了正常的细胞凋亡过程被中断的现象，如小细胞肺癌（SCLC）、慢性淋巴细胞白血病（CLL）等。
研究表明，p53肿瘤抑制基因失效是细胞凋亡失调的一个常见原因。p53蛋白失活使得细胞无法感知能够刺激细胞凋亡的DNA损伤，抗凋亡蛋白Bcl-2家族成员和IAP（Inhibitor of Apoptosis Proteins that disable caspases，使半胱天冬酶失效的细胞凋亡蛋白抑制剂）含量被上调，抵消BH3-only蛋白促进细胞凋亡的作用。
Bcl-2能够与Bax、Bak结合，从而防止小孔形成，它也可以抑制BH3-only蛋白，防止身体对DNA损伤的反应。细胞在受损情况下仍继续避免细胞死亡，加上持续的细胞分裂会最终导致肿瘤的生长。
在传统的癌症治疗中，化疗药物和辐射便是通过造成DNA损伤或细胞压力而触发死亡信号，从而强迫癌细胞凋亡。
近年来，随着生物技术不断发展，在凋亡途径中靶向选择PPI成为治疗自细胞凋亡过程失调的癌症和其他疾病的新方法，许多诱导细胞凋亡的药物进入药企的研发管线，有些药物已经推进到临床试验。
目前，有的在研药物直接针对抗凋亡的Bcl-2家族的蛋白和IAP，另一些则针对恢复已失效的促凋亡因子，如半胱天冬酶或p53功能。
Bcl-2蛋白家族、IAP和MDM2-p53是目前细胞凋亡药物管线中常用的三个靶点。亚盛医药对这三个靶点均进行了布局，艾伯维、罗氏、诺华等跨国大药企也配置了细胞凋亡药物管线，其中艾伯维用于CLL的PPI小分子抑制剂venetoclax已经于2016年4月获得了美国食品与药品监督管理局（FDA）批准。
下表是当前全球范围内在研和已上市的细胞凋亡路径药物清单。
全球范围在研和已上市细胞凋亡路径药物
其中，Unity是亚盛医药的合作伙伴，前者获授权可以对亚盛医药的Bcl-2系列化合物进行筛选，用于在抗衰老领域的开发。就在2019年1月，Unity选定了亚盛医药一款眼科产品线在研化合物，将推进IND申请。
然而，癌细胞有许多方法来避免凋亡。因此，药物可以针对并恢复细胞凋亡途径，癌细胞可以获取新的基因突变并且变得耐药。
例如，当药物被设计为抑制Bcl-2家族蛋白质的活性，它会引发癌细胞的凋亡，但是一旦癌细胞获得了增强半胱天冬酶抑制剂的突变，该药物将不再有效。也就是说，细胞凋亡路径的抗癌药物研发面对的技术困难极大。
手握国内首款Bcl-2临床阶段药物，主攻“被遗忘的癌症”
长久以来，由于细胞凋亡靶点小分子抑制剂的成药前景高度不确定性及研发工作极困难性，多数药企或者望而却步，或者半途而废。亚盛医药迎难而上，以前任何同侪未有的决心和规模布局细胞凋亡路径。其中，亚盛医药的两款重磅产品APG-1252和APG-2575都选择了Bcl-2蛋白家族靶点。APG-1252获得了国内首个Bcl-2抑制剂的临床批件。
Bcl-2蛋白家族的成员可分为3个功能组别：抗凋亡蛋白（如Bcl-2、Bcl-xL）、促凋亡效应因子及促凋亡活化因子，它们在内源性细胞凋亡通路上起重要把关作用。其中，抗凋亡成员与促进凋亡成员之间的动态平衡会决定细胞是否开始凋亡。
细胞凋亡药物作用原理
研究人员发现，如超过90%的小细胞肺癌（SCLC）患者出现高Bcl-2/Bcl-xL表达。实际上，SCLC是最具侵略性及致命的一类肺癌，SCLC的治疗手段极其有限，晚期SCLC患者的常规治疗方法是系统性化疗，常见于1年内复发，5年内存活期低于10%。
在过去长达30年里，并无有效新疗法获批，SCLC被称为“被遗忘的癌症”。SCLC与吸烟高度相关，占全球肺癌个案总数约15%。
据弗若斯特沙利文统计，2017年全球新增超过31万名SCLC患者，预期这一数字将于2030年增至年新发病例超过44万。弗若斯特沙利文预计，全球SCLC药物市场将由2017年的15亿美元增至2030年逾109亿美元。
APG-1252选择SCLC为第一适应症。APG-1252由亚盛医药完全自主研发，属于Bcl-2/xL双重抑制剂，正处于I期临床试验。在临床前的研究中，APG-1252经过设计可减少血小板毒性，与其他临床开发中的Bcl-2/Bcl-xL抑制剂相比，安全治疗时间窗应该更宽。
2017年3月和12月，APG-1252分别在美国、中国进入临床试验。2018年4月，APG-1252的澳洲临床试验启动。
其中，APG-1252中国I期临床试验由国内肺癌领域权威专家、广东省肺癌研究所所长吴一龙教授领衔。为了将APG-1252和另外几款核心产品推向临床试验，亚盛医药从成立的第七年开始，频繁启动外部融资。
也正是始于2015年的9600万A轮融资，亚盛医药的技术创新逐渐被外界知晓，成为资本市场的明星标的。2016年，亚盛医药完成5亿元B轮融资，实现了市值一年翻8倍的跨越。
另一方面，包括APG-1252在内的在研药物的临床试验不断推进。据招股说明书披露，亚盛医药在美国及澳洲对晚期癌症患者进行两项I期剂量递增试验，并且在中国对SCLC患者同时进行APG-1252的一项I期/II期剂量递增/扩展试验（作为单一疗法）。
2018年5月和11月，亚盛医药在分别在2018年美国临床肿瘤学会（ASCO）年度会议、2018年亚洲肺癌大会（ACLC）上公布APG-1252的I期临床试验最新数据和进展。
截止2018年8月31日，在中、美、澳开展的三项APG-1252治疗晚期小细胞肺癌和其他实体瘤的I期临床试验共入组35例患者，其中包括小细胞肺癌患者17例。
初步结果显示，APG-1252耐受性良好，无血液毒性报道，有转移性SCLC患者获得部分缓解：有1名患者部分缓解（PR）时间较长（持续12个月以上），另外3名患者病情稳定（SD）。
此外，针对SCLC和其他实体瘤治疗的剂量爬坡试验还在进行中，后续将开展APG-1252治疗小细胞肺癌的II期研究以及与其他药物联合治疗实体瘤的研究。
吴一龙教授表示，小细胞肺癌到现在为止仍是临床难题，大部分患者初诊时已经是晚期或者转移，“APG-1252在临床研究中已经显示出了一定的潜力。”
近期不会有产品面世，资本市场反应或受到影响
进入2018年以后，亚盛医药明显加强了推进在研药物临床研究的力度。
2018年1月，亚盛医药成立临床顾问委员会，以支持公司在细胞凋亡靶向抗肿瘤药物的全球临床开发。临床顾问委员会由ASCO前首席执行官Allen Lichter博士挂帅，集结了一批国际一流的肿瘤学家和临床专家，联合创始人王少萌博士也是其中成员。
2018年12月，亚盛医药与嘉和生物开展战略合作，共同探索APG-115与PD-1抑制剂杰诺单抗的联合用药在实体瘤和血癌的疗效。
2019年1月，亚盛医药与全球首屈一指的综合性癌症治疗机构MD Anderson癌症中心建立为期5年的战略合作关系。这项合作由MD Anderson癌症中心白血病系主任Hagop Kantarjian博士领衔，将推进包括APG-1252在内的多项细胞凋亡药物及激酶靶向药物的临床开发。
然而，尽管如此，动脉新医药梳理后发现，亚盛医药尚无一款产品有近期上市的可能。
以研发进度最快的两款药物HQP1351和AT-101为例。2018年12月，亚盛医药在2018年美国血液学会年会（ASH）上刚刚展示了HQP的I期临床试验数据。而据招股说明书披露，AT-101的II期临床试验数据计划要到2021年才披露。AT-101已经是杨大俊博士在乔治城大学时期的研究成果。
这对于即将逐鹿港股市场的亚盛医药来说，可能并不是一件好事。自2018年4月港交所修改上市规则至今，已经有5家内地生物医药企业登陆香港资本市场，更有递交上市申请者十数家。动脉网新医药整理了5家先行者的市场表现及产品管线。
港交所上市生物药企概况
歌礼制药。在研产品管线涵盖抗病毒、癌症和脂肪肝三类适应症。其中开发进度最快，也最为行业所知的是歌礼制药的自主知识产权药物直接抗丙肝病毒（DAA）药戈诺卫®（达诺瑞韦，danoprevir，ASC08）。戈诺卫于2018年6月8日获新药证书，6月14日获GMP证书，6月16日投产，6月27日全国第一单成功销售，用时19天。
百济神州。目前除了国际上目前已经批准的两个上市的PD-1药物以外，百济神州是拥有PD-1临床数据最多的。
华领医药。华领医药的主打药品是授权自罗氏的Dorzaliatin，目前已经进入III期临床试验。此外，华领医药还积累了7条研发管线。其中，Dorzagliatin管线、Dorzagliatin与二甲双胍联用的管线均处于临床第三阶段，预计2019年下半年便可完成第三阶段研发，2020年底或2021年上半年之前便可取得新药上市批准。
信达生物。登录陆资本市场之初时，信达生物的产品管线中包含17种单克隆抗体候选药物，其中包括4种正在中国进行后期临床开发的核心候选药物。2018年12月27日，信达生物的信迪利单抗注射液正式获得国家药品监督管理局（NMPA）批准上市。信迪利单抗是创新的全人源PD-1单克隆抗体药物，有望成为同类中最佳。
基石药业。共有14种专注于肿瘤的候选药物，分别处于临床前至临床后期的不同阶段，暂时还未有产品上市。其中，有4种引进药物的临床研究，和10种由基石药业自研的药物管线。如果基石药业想要在上市之后尽快扭亏为盈，CS1001和Ivosidenib两条药物管线的上市节点至关重要。
5家内地药企在港交所的价格表现喜忧参半，细查起来与其自身的产品管线发展情况不无关联。
从全文的分析可以看出，尽管亚盛医药技术实力雄厚，其在细分领域的技术优势甚至力压跨国大药企，但近期毕竟没有产品可以近期面市，这或许也是亚盛医药递交上市申请半年有余，却迟迟没有推出上市时间表的一个原因。
参考文献：
1.https://www.cancerquest.org/zh-hans/aizhengshengwuxue/xibaodiaowang
2.https://www.ascentagepharma.com/news/press-releases/?lang=zh-hant
3.亚盛医药招股说明书
4.亚盛医药官方网站
*文中图片由受访企业提供。
文 | 王世薇
微信 | no_th_ing
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今日祈祷：愿你胸中有沟壑，眼里存山河。