2021年6月，生物技术公司Monte Rosa Therapeutics（以下简称Monte Rosa，纳斯达克代码为GLUE）完成约2.22亿美元融资登陆纳斯达克。招股书披露，IPO所筹款项将会用于推进两款分子胶疗法进入临床以及临床前管线。
在多个Myc驱动的临床前模型中，Monte Rosa证明GSPT1导向的分子胶降解剂（MGD）MRT-2359具有选择性，并且耐受性良好，口服给药后能诱导肿瘤消退。在最新的分子靶点和癌症治疗虚拟国际会议（AACR-NCI-EORTC）上，Monte Rosa展示的临床前数据强调了分子胶降解剂MRT-2359在对Myc成瘾的肿瘤中差异诱导细胞死亡的潜力。
Monte Rosa临床前实验获得的进展，证明了其研发分子胶降解剂的潜力。Monte Rosa获得资本高度青睐以及研发推进的背后拥有怎样的独特技术？研发管道有何特色？本文将对此进行介绍。
Monte Rosa成立于2018年，总部位于瑞士巴塞尔，是一家致力于发现和开发一系列新型分子胶降解剂精密药物的生物技术公司。该公司开发了一个专有的蛋白质降解平台QuEEN，能够快速识别蛋白质靶标和分子胶降解剂。人类的许多疾病都与细胞内蛋白质功能异常有关。目前，药理学上治疗这些疾病的主要手段是小分子抑制剂。然而，抑制剂可利用的蛋白质靶点数量有限，仅限于那些具有明确结合口袋的蛋白质（占比约20%）。其余的蛋白质由于缺少这种结合口袋，被传统小分子认为是不可成药的。靶向蛋白降解疗法（Targeted Protein Degradation，TPD）不需要与影响蛋白活性的位点紧密结合就可以发挥作用，使得上述“不可成药”的蛋白质能够成为新的药物靶点。同时，靶向蛋白降解疗法可以持续诱导致病蛋白快速、高效降解，大大抑制靶点蛋白耐药性的产生。目前最为热门的两种靶向蛋白降解疗法分别是蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC）和分子胶降解剂（MGD）。二者均通过泛素-蛋白酶体途径介导靶蛋白降解，但二者分子设计及作用机制存在显著不同。▲ PROTAC和MGD结构及结合模式对比（图源：华创证券）▲ PROTAC和MGD的区别（数据来源：Monte Rosa官网和华创证券）Monte Rosa认为分子胶降解剂与PROTAC相比更具优势，因此聚焦分子胶降解剂的研发，致力于治疗免疫学、炎症、神经和遗传等疾病。Monte Rosa由英国癌症研究所的Raj Chopra教授和Ian Collins教授以及Versant Ventures（一家医疗风险投资公司）创立。学术联合创始人Rajesh Chopra和Ian Collins是MGD领域的先驱。如今，Monte Rosa由一支经验丰富的药物发现和开发专家团队领导，他们在靶向蛋白质降解、分子胶、化学、结构生物学、数据科学、疾病生物学、转化医学和临床开发方面拥有数十年的经验。首席执行官Markus Warmuth博士拥有20多年的数据驱动药物发现和精准医学经验。他曾是医疗保健风险投资公司Third Rock Ventures的入驻企业家，生物制药公司H3 Biomedicine的首席执行官。此外他还曾在诺华生物医学研究所（NIBR）和诺华研究基金会（GNF）基因组学研究所担任多个职务，如激酶生物学主任、肿瘤药理学负责人。在诺华任职期间，他曾参与了Ceritinib、Ribociclib的开发以及SHP2和ABI等变构抑制剂的发现。在团队成员的共同努力下，公司在短短两年内就通过3轮上市前融资和IPO获得了约4.5亿美元融资总额。Monte Rosa独特的蛋白质降解平台QuEEN（Quantitative and Engineered Elimination of Neosubstrates）是分子胶降解剂研发的基石，其中涉及3个关键部分：Degron encyclopedia、Proprietary MGD library和Glueomics toolbox。▲ QuEEN平台的三元素（图源：MonteRosa招股书)
Degron encyclopedia通过Monte Rosa的AI技术识别目标蛋白以及目标蛋白表面的结构特征。对于要被MGD靶向的蛋白质，其表面需要暴露一种结构特征，使其可以被E3连接酶复合物介导募集和降解。这种结构特征被称为degrons，含该类degrons的蛋白质被称为新底物（Neosubstrates）。新底物是仅在MGD存在时被降解的蛋白质，而不是E3连接酶的生理底物。▲ MGD介导的cereblon-新底物相互作用（图源：Monte Rosa招股书）
Monte Rosa开发了利用人工智能挖掘蛋白质结构数据库的算法，并在没有三维结构的情况下对蛋白质进行建模。目前Monte Rosa已确定了1500多种蛋白质，代表了MGD可靶向的潜在新底物，其中超过95%具有独特的degron序列。由于E3连接酶复合物的募集和降解是由degron结构和序列介导的，degron序列的独特性表明选择性降解每种新底物的可能性。由于缺乏合适的药物结合口袋，Monte Rosa确定的四分之三以上的候选目标通常被认定为是不可成成药的。此外，这些含有degron的蛋白质与广泛的疾病相关，表明MGD可能有利于治疗患有多种疾病的患者。▲ 含degron的蛋白质和疾病区域（图源：Monte Rosa招股书）Monte Rosa根据目标蛋白与疾病生物学的可靠关联对它们进行优先排序，并将最有希望的目标推进到药物发现过程中。
Monte Rosa专有的MGD化学分子库目前包含200多种独特的药物制支架；7000多种独特的分子化合物，在2021年增加到约20,000多种。▲ MGD支架的改变（图源：Monte Rosa招股书）Monte Rosa在临床前研究中表明，增加MGD多样性，同时保持与cereblon的结合和每个分子的理想药物特性，能够使分子与不同的degrons结合。Proprietary MGD library能够专注于具有类似于已批准药物特性的分子，包括分子量、由分配系数（clogP）预测的溶解度和极性表面积。这些分子特性会影响口服生物利用度、药物暴露和代谢等因素。Monte Rosa利用Proprietary MGD library发现了以前没有报道过的，可以被分子胶降解的蛋白质的多个潜在靶点。▲ Monte Rosa所属MGDs的化学性质（图源：Monte Rosa招股书）
Glueomics toolbox是一套定制的生化、结构生物学、细胞、蛋白质组学和计算机筛选工具，旨在广泛筛选MGD与含degron的目标蛋白，并验证作为新底物的蛋白，同时优化MGD的效力。总的来说，Monte Rosa通过持续识别degrons来扩展新底物的范围，并将新底物募集到额外的E3连接酶，试图寻找更多与治疗相关的蛋白质，带入可药化靶标的领域，针对以往被认为不可成药或缺乏药物的靶点提供治疗方案。5条研发管线,其中靶向GSPT1的分子胶药物已进入IND支持阶段
基于QuEEN平台，目前Monte Rosa公开的产品管线共有5条。其中，1款产品进入了IND支持阶段，其余4款产品还处于发现阶段。
▲ Monte Rosa的研发管线（图源：Monte Rosa官网）
MRT-2359是Monte Rosa正在开发的一种靶向GSPT1（一种翻译终止因子，也是一种含有G-loop degron的新底物，已被确定为肿瘤学的潜在靶标）的口服MGD，用于治疗过度表达一种Myc家族基因（c-Myc、N-Myc和L-Myc）的癌症,例如非小细胞肺癌、小细胞肺癌、血红素恶性肿瘤等。Myc是人类癌症中最常发生突变、易位和过表达的癌基因之一。例如，大约10%的非小细胞肺癌（NSCLC）过表达N-Myc，超过50%的小细胞肺癌（SCLC）过表达L-Myc。Myc驱动的癌细胞高度依赖蛋白质翻译。由于GSPT1在蛋白质合成中的关键作用，Monte Rosa的MGD疗法在这些细胞中选择性降解GSPT1会导致细胞死亡。在最新的分子靶点和癌症治疗虚拟国际会议（AACR-NCI-EORTC）上，Monte Rosa展示的临床前数据强调了分子胶降解剂MRT-2359在对Myc成瘾的肿瘤中差异诱导细胞死亡的潜力。Monte Rosa已经启动了IND(研究性新药)支持活动，并预计在2022年年中向FDA提交IND。其余的四款在研MGD产品分别是CDK2导向的MGD分子（用于治疗卵巢癌和乳腺癌）、NEK7降解剂（用于炎症性疾病）、VAV1导向的MGD 分子（用于血液癌症和自身免疫性疾病）以及BCL11A导向的MGD分子（用于治疗镰状细胞病和ß-地中海贫血）。
目前，研发进度靠前的MGD研发产品多处于临床Ⅰ期或Ⅱ期。Monte Rosa也积极通过合作和加大资金投入的方式，加快产品研发进度，追赶市场脚步。2022年1月25日，Monte Rosa和魏茨曼科学研究所的商业部门Yeda宣布许可和研究合作，以利用CoLDR（共价配体定向释放）技术加速新型共价分子胶降解剂的发现。同日，Monte Rosa和应用系统药理学和机理建模、模拟和分析来降低药物研发风险的领导者Applied BioMath达成合作关系，为基于cereblon的分子胶降解剂开发一个针对GSPT1的细胞系统药理学模型。该模型将用于预测和分析基于cereblon的GSPT1目标在各种细胞疾病环境中的降解，并回答机制问题。在积极开展合作的同时，Monte Rosa也加大研发投入。2021年前九个月共投入3902万美元，同比增长176%。分子胶降解剂的研发还处于前期初始阶段，目前尚未有上市产品，乃至整个靶向降解疗法都尚未有上市产品。如果Monte Rosa能够加快研发速度，也许就能够抢先分得市场蛋糕。
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